易瑞沙的发展历程

易瑞沙的发展历程从二三线到一线的应用医学科学院肿瘤医院冯奉仪1960s1962年Cohen在小鼠中发现表皮生长因子(EGF)1980sMendelsohn将EGFR作为抗肿瘤靶点1994阿斯利康发现新型EGFR-TKIs1997首次临床试验证实IRESSA的MOA。首次在AACR上发表1998在I期试验中显示出良好的耐受性及史无前例的有效性1977Cohen发现EGF受体1975Cohen(范德比尔特大学)和Gregory(ICI)在人尿液中分离出人EGF1980EGFR经证明具有内在激酶活性1984克隆人EGFR并测序Late1980s大量证据证实EGFR与肿瘤进展相关，且EGFR激酶活性可在体外被小分子抑制1990‘TKI’研究探索发现一种临床上有效的小分子抑制剂，即I型受体型酪氨酸激酶(ErbB)EGFR信号通路和吉非替尼的里程碑对照安慰剂的二/三线随机研究对照化疗的二/三线随机研究对照化疗的一线随机研究主要研究对照安慰剂的二/三线随机研究：ISEL对照化疗的二/三线随机研究：INTEREST，韩国多中心研究维持治疗：INFORM对照化疗的一线随机研究：IPASS未选择人群在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行II期研究（IDEAL1与IDEAL2试验）吉非替尼(500mg/天)吉非替尼(250mg/天)持续接受吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应患者IDEAL1(n=209)既往接受过1种或2种化疗方案IDEAL2(n=216)既往接受过2种以上化疗方案主要终点肿瘤客观有效症状改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1)随机化IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerFukuokaetal2003;Krisetal2003吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验疗效参数(95%CI)IDEAL1(RoW)250mgn=103IDEAL1(RoW)500mgn=105IDEAL2(US)250mgn=102IDEAL2(US)500mgn=114ORR(%)18.4(11.5-27.3)19.0(12.1-27.9)11.8(6.2-19.7)8.8(4.3-15.5)疾病控制率(%)54.4(44.3-64.2)51.4(41.5-61.3)42.2(32.4–52.3)36.0(27.2-45.5)PFS(月)2.7(2.0-2.8)2.8(1.9-3.8)1.9(1.8-2.8)2.0(1.6-2.2)中位OS(月)7.6(5.3-10.1)8.0(6.7-9.9)6.5(4.8-8.0)5.9(4.6-7.2)1年生存率(%)35(25-44)29(20-38)29(19-38)24(14-34)CI,可信区间；RoW,世界其他地区；PFS,无进展生存期；ORR,客观缓解率；OS,总生存期Fukuokaetal2003;Krisetal20036周吉非替尼吉非替尼对难治性肿瘤的疗效显著Lynchetal2004ISEL试验设计28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHOPS评分及吸烟史进行分层吉非替尼(250mg/天)+BSC主要终点生存期–总人群–腺癌(协同主要终点)次要终点TTFORRQoL、症状安全性探索性终点肿瘤生物标志物分析(egEGFR)安慰剂+BSC随机化(2:1比例)入组标准局部晚期或转移性NSCLC既往接受过1种或2种CT方案患者对目前绝大多数CT方案不耐受/无效或在最后一次CT周期90天内疾病进展BSC,最佳支持治疗;CT,化疗;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存评估;WHOPS,世界卫生组织功能状态评分;QoL,生活质量;TTF,至治疗失败时间Thatcheretal2005ISEL：总人群中的生存期时间(月)生存患者：1692134787748525210431生存率0246810121416中位,月1年生存率,%Log-rankHR0.89;95%CI0.77,1.02;p=0.087Cox分析,p=0.030吉非替尼5.627安慰剂5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰剂中位随访：7个月(范围3-15)；58%死亡HR，风险比Thatcheretal2005ISEL：根据吸烟史及种族分层的生存期Cox回归分析吉非替尼安慰剂生存率02468101214160.01.00.80.60.40.20246810121416时间(月)从未吸烟(n=375)曾吸烟(n=1317)HR0.92;95%CI0.79,1.06p=0.242HR0.67;95%CI0.49,0.92p=0.012生存率0.01.00.80.60.40.202468101214160246810121416亚裔(n=342)非亚裔(n=1350)HR0.92;95%CI0.80,1.07p=0.294HR0.66;95%CI0.48,0.91p=0.010交互检验p=0.047交互检验p=0.043Thatcheretal2005;Changetal2006ISEL研究总结ISEL研究中亚洲亚组的结果准确地反映了易瑞沙的临床经验–全组分析:吉非替尼改善晚期非小细胞肺癌生存,但未达统计学显著性吉非替尼显著改善晚期非小细胞肺癌患者的–至治疗失败时间–客观缓解–症状改善–亚组分析:吉非替尼显著改善亚洲患者生存吉非替尼治疗耐受性良好(全组,亚洲组)ARandomized,Open-Label,ParallelGroup,International,MulticenterPhaseIIIStudyofOralZD1839(IRESSA)VersusIntravenousDocetaxel(TAXOTERE)inPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticRecurrentNon-SmallCellLungCancerwhohavePreviouslyReceivedPlatinum-BasedChemotherapyINTERESTIressaNon-SmallCellLungCancerTrialEvaluatingREsponces&SurvivalagainstTaxotere评估易瑞沙对照多西他赛治疗非小细胞肺癌疗效和生存的研究Doulliard等2007年韩国首尔WCLC大会报告研究设计多西他赛75mg/m2每三周方案吉非替尼250mg/day1:1随机分组入组病例年龄≥18岁生存预期≥8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS0-2研究终点主要终点总生存期协同分析(1)所有人群非劣效(2)EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物Doulliard等2007年韩国首尔WCLC大会报告INTEREST后续治疗基本均衡吉非替尼54%未继续治疗(49%)或EGFR-TKI(4%吉非替尼;1%厄洛替尼)31%继续多西他赛15%继续其他非多西他赛化疗46%54%多西他赛53%未继续治疗(52%)或继续多西他赛(1%)37%EGFR-TKI(15%吉;22%厄)10%其他非TKI的化疗方案47%53%Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,KoreaINTEREST–总生存期(全体PP人群)预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值1.154723593(82.0%)710576(81.1%)N事件数主要终点的单因素Cox分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期(月)1年生存率7.632%8.034%吉非替尼多西他赛在PP人群中达到非劣效性723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0月吉非替尼组人数多西他赛组人数生存率INTEREST结论易瑞沙®的疗效与标准化疗相当，而且生活质量更高，安全性更好。有效率/PFS/OS易瑞沙®与多西他赛相似安全性好易瑞沙®优于多西他赛生活质量显著改善易瑞沙®优于多西他赛比较易瑞沙与培美曲塞二线治疗既往接受过含铂化疗NSCLC的随机、III期研究(KCSG-LU08-01)AhnM,etal.ASCO2011Abstract/Poster7603.研究背景在未经选择的NSCLC患者中，ISTANA、INTEREST与V15-32等多项研究已经证实易瑞沙二线治疗的疗效非劣于或优于多西他赛培美曲塞二线治疗已证实疗效与多西他赛相当，但不良反应更少培美曲塞的疗效与组织学类型相关–培美曲塞对非鳞癌患者的疗效好于鳞癌患者易瑞沙的疗效与EGFR突变状态相关–易瑞沙对突变患者的疗效好于无突变患者–IPASS研究中60%经临床选择的患者(腺癌，不或少吸烟)携带EGFR突变目前尚无直接比较易瑞沙与培美曲塞的随机临床研究，尤其在经临床选择的人群(腺癌、不吸烟)中研究设计韩国癌症研究协作组(KCSG)：多中心、随机、开放、III期研究主要终点：PFS–假设易瑞沙优于培美曲塞(6.0个月vs.4.0个月，HR=0.67)–单侧α=0.05，80%的效力–计划总共入组218例(预计事件数155例)随机易瑞沙250mg/d((n=68)培美曲塞500mg/m2(每3周/周期)(n=67)每六周评价疗效直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性主要入组标准组织学确认的肺腺癌，包括BAC不吸烟(总吸烟数100支)IIIB期(胸膜转移)或IV期既往只接受一次含铂化疗年龄18岁ECOGPS0-2具有可测量病灶*EGFR突变状态可根据研究者的判断评估，但不影响治疗计划，随机与EGFR突变状态无关*2009年2月起取消该标准基线患者人口学与疾病特征易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)P中位年龄(岁)(范围)58(40-77)64(30-78)0.02性别男性(%)14.714.90.97女性(%)85.385.1ECOGPS0-1(%)91.291.00.982(%)8.89.0疾病分期：IIIB/IV(%)8.8/91.29.0/91.00.98EGFR突变：已知(%)50.055.20.94阳性*(%)55.956.8阴性*(%)44.143.2EGFR突变：未知(%)50.044.8*占已知患者的比例易瑞沙组较培美曲塞组显著延长PFS，中位PFS是培美曲塞组的3.2倍1.00.80.60.40.20.00510152025时间(月)PFS易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)中位PFS9.4个月2.9个月P=0.01易瑞沙组的客观缓解率显著高于培美曲塞组44.114.901020304050易瑞沙培美曲塞ORR(%)P0.001(n=68)(n=67)196%易瑞沙组的疾病控制率高于培美曲塞组70.661.2020406080易瑞沙培美曲塞DCR(%)P=0.25(n=68)(n=67)易瑞沙组的1年生存率高于培美曲塞组1.00.80.60.40.20.00510152025时间(月)OS易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)1年生存率73.5%70.5%P=0.89所有级别不良事件发生率易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)P皮疹/痤疮(%)45.64.50.0001皮肤瘙痒30.99.00.004皮肤干燥16.20-咳嗽36.835.80.89呼吸困难19.128.90.37胸痛17.629.90.16感觉神经病变16.210.40.35感染16.26.00.07乏力22.120.90.83厌食32.429.90.78恶心16.216.41.0腹泻26.54.50.001便秘7.414.9