慢性乙型肝炎的优化治疗-慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策

慢性乙型肝炎的优化治疗北京大学第一医院斯崇文乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHOandCDCfactsheets,availableat，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.5-4.0亿，其中亚洲占2/3，中国占1/425%~40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位全国HBV感染的流行情况根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病学调查：一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为7.18％；慢性乙型肝炎患者约2000万~3000万中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果卫生部网站2008FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.肝硬化失代偿期肝硬化肝细胞癌(HCC)12–20%慢性乙肝是进展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况慢性乙肝死亡慢性乙型肝炎的难治性疾病▲HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV；▲免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；▲病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；▲HBVDNA与宿主细胞DNA整合。慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。慢性乙肝的治疗目标持久抑制及消除HBV；改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；改善生活质量和提高生存率。1.AASLDguideline.20072.EASLguideline20093.APASLguideline20084.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”“如何达到慢乙肝治疗目标•持续病毒抑制可导致：–减轻炎症、坏死.、纤维化–减少肝功能失代偿–减少肝硬化、HCC发生率–降低死亡率持久抑制HBV复制病毒抑制对肝病进展的影响通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点HBVDNA下降及转阴ALT,AST复常HBeAg转阴AntiHBe出现HBsAg转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物干扰素■普通干扰素（conventionalinterferon-）■聚乙二醇化干扰素(peg-interferon-)核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ideanalogs）■拉米夫定(lamivudine,LVD)■阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)■恩替卡韦(entecavir,ETV)■替比夫定(telbivudine,LdT)■替诺福韦(tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮α干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快；不良反应少而轻微，可口服给药，适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。•疗程相对不固定,须长期维持治疗;•疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；•HBeAg血清学转换率低；•长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；干扰素有免疫调节和抗病毒作用;HBeAg血清学转换率较高;疗效持久;无耐药变异;有固定疗程。•抑制病毒作用较弱、较慢；•不良反应较明显；•需要注射给药；•适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。抗病毒药优化治疗的背景•抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效；•优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展：–提高病毒学应答；–提高生化学应答；–提高HBeAg和HBsAg血清学应答；–提高组织学应答；–减少和预防耐药的发生。•优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。慢性乙肝的优化治疗实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指标。基线低载量HBVDNA和高ALT水平；达到早期病毒学应答；提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率；降低抗病毒耐药率。基线低载量HBVDNA和高ALT水平，能提高抗病毒治疗的疗效131629222843304060395471395062-5515253545556575ALT1xULNALT2xULNALT5xULN第1年第2年第3年第4年第5年患者比例(%)HBeAg血清转换=HBeAg阴性,HBeAb阳性姚光弼肝脏杂志2007年第12卷N=355n=284n=270n=237n=227拉米夫定长期治疗,高ALT较患者的HBeAg血清转换率高LamperticoPetal.AASLD2008.Abstract896.HBeAg状态65P.000195HBeAg阳性HBeAg阴性75P.000192HBVDNA8logHBVDNA8log月基线HBVDNA020406080100036912020406080100036912月ETV治疗：基线HBVDNA低水平及HBeAg阴性患者病毒学应答率高77%61%0%20%40%60%80%100%ALT≥2ULNALT≥2ULN和HBVDNA9logHBVDNA检测不到的比例(％)n=295n=80HanSHetal.DDW2007ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ALdT治疗104周时,基线ALT≥2ULN和HBVDNA9log10的HBeAg阳性患者，HBVDNA检测不到的比例更高56%全部病例n=458HBeAg阳性患者30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥2ULNandDNA9logHBeAg血清转换率%n=295n=80HanSHetal.DDW2007ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ADataonfileALT≥2ULNn=458LdT治疗慢性乙肝104周时,基线ALT水平增高和HBVDNA载量低降患者HBeAg血清转换率增高HBeAg阳性患者小结•基线HBVDNA低载量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的疗效增高。•这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。•这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。早期(24周)病毒应答，可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率早期病毒应答可预测持久病毒应答01020304050607080400≥40061%31%治疗12周HBVDNA水平(copies/mL)P.001FarciP,etal.JHepatol.2005;42(suppl2):175.43/7033/106PEGIFNalfa-2a治疗176例HBeAg(-)慢性乙肝病人72周时HBVDNA20,000copies/mL病人数(％)拉米夫定治疗HBeAg(+)病人治疗24周HBVDNA水平，预测52周的疗效ALT复常率52周应答率(%)300300–103103–104104LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A–233A(Abstract92)HBeAg转阴率0204060801004728145888979530204060801000HBVDNA300c/mL916930620406080100300300–103103–104104300300–103103–104104治疗24周血清HBVDNA水平(copies/mL)n=329n=115n=158n=259L-dt治疗慢性乙肝，24周HBVDNA水平预测2年病毒学应答2035783107178181610104周时HBVDNA转阴率(%)61402088786320820102030405060708090100QLQL-33-44QLQL-33-44HBeAg+HBeAg–24周时的HBVDNA(log10copies/mL)DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.QL=300copies/mL621394601020304050QLQL–33–44n=183n=54n=81n=10724周血清HBVDNA水平,log10copies/mL替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率HBeAg阳性患者Hanetal2007QL=300copies/mL治疗2年血清HBeAg血清转换率（%）早期病毒学应答可以减少耐药的发生拉米夫定29个月(中位数)的耐药率48周时HBVDNA水平（拷贝/ml）n=114HBeAg(–)CHB阿德福韦144周的耐药率24周时HBVDNA水平（拷贝/ml）n=159HBeAg(+)CHBYuenMF,etal.Hepatology2001;34(4):785–791LocarniniS,etal.JHepatol2005;42(Suppl2):17(Abstract36)81232640204060801002003log4log4log%耐药率426670204060801003log3–6log6log%Resistance252930122060240102030405060708090100QLQL-3log3-4log≥4logQLQL-3log3-4log≥4log耐药率%替比夫定治疗慢性乙肝，早期(24周)病毒应答与治疗2年的耐药率明显相关24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者DiBisceglieA,LaiCL,GaneE,etal.Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.QL=300copies/ml核苷(酸)类似物治疗路线图概念核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。开始治疗初始应答:从基线下降≥1logIU/ml核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一)12周病毒学应答的管理流程继续治疗至24周再评估疗效原发性无应答:从基线下降1log/IU/ml依从性差依从性好教育患者应加用或换用有效抗病毒药12周:评估初始疗效-排除原发性无应答*Keeffeetal2007*原发性无应答：经初始治疗12周，HBVDNA水平较基线下降11ogIU/ml核苷(酸)类似物治疗路线图概念(二)24周病毒学应答的管理流程完全病毒应答60IU/mL(300copies/ml)部分病毒应答≥60–2000IU/mL(≥300–10000copies/ml)不充分病毒应答2000IU/mL(≥10000copies/ml)评估24周病毒学应答Keeffeetal2007继续治疗每6个月监测一次高耐药基因屏障抗病毒药*，每3个月监测一次，至48周病毒仍阳性应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药低耐药基因屏障抗病毒药†，可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药应加用或换用其它抗病毒药应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药†指LVD、LdT*指ETV、ADV、TDF理想应答≤103拷贝/mlHBeAg阳性患者ALT≥2×ULN和HBV109拷贝/毫升国內对替比夫定和拉米夫定优化治疗方案流程图24周HBVDNA水平评估加用阿德福韦酯并进行疗效及耐药监测部分应答103拷贝/ml继续单药治疗并进行疗效及耐药监测HBeAg阴性患者HBVDNA107拷贝/毫升12周治疗评估病毒学应答，排除原发性无应答**应答不理想的患者应首先评估依从性问题中华传染病杂志2009；27（4）:255-256庄辉，翁心华,等.中华传染病杂志，2008，26(5):257-259.小结•早