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当前位置:首页 > 医学/心理学 > 药学 > 第19章药物制剂新技术2
Logo2009-9-51大纲要求掌握脂质体的概念、分类;缓释、控释、靶向制剂的含义、作用特点。熟悉脂质体的制备方法与质量评价;熟悉缓释、控释、靶向制剂的制备方法及质量评价。2009-9-52第四节脂质体的制备技术一、脂质体的含义与特点脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型小囊。可以包封脂溶性或水溶性药物。脂质体是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中,疏水尾部伸向空气,搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。Logo2009-9-54细胞膜及其表面结构Logo2009-9-55一、脂质体的含义与特点特点►靶向性和淋巴定向性能提高疗效,减少剂量,降低毒性►细胞亲和性与组织相容性►长效作用►降低药物毒性降低抗肿瘤药物对心、肾和对正常细胞的毒性►提高药物的稳定性Logo2009-9-56二、分类与结构1.单室脂质体水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封;脂溶性药物则分散于双分子层中。Logo2009-9-57单室脂质体示意图亲水基团亲油基团类脂质双分子层水溶性药物脂溶性药物Logo2009-9-582.多室脂质体由多层的类脂质双分子层被含药物(水溶性药物)的水膜隔开,形成不均匀的聚合体,脂溶性药物则分散于多层双分子层中。球径等于或小于5μm。Logo2009-9-593.大多孔脂质体单层状,球径大约为0.13μm±0.06μm,比单室脂质体可多包蔽约10倍的药物。包封率较高;可作为药物的载体,有一定靶向性;可用分散法或注入法制得。缺点:膜不够稳定,靶向性比其他类型差些,严格来说,大多孔脂质体不应算是一种理想的脂质体。Logo2009-9-510三、制备脂质体的材料磷脂类►卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其他合成磷脂•天然卵磷脂主要来源于蛋黄和大豆,是制备脂质体的主要原料。胆固醇►提高脂双层的力学稳定性,调节脂双层流动性。Logo2009-9-511四、脂质体的制备方法薄膜分散法注入法超声波分散法冷冻干燥法Logo2009-9-512薄膜分散法制法►将磷脂及胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂)中,将氯仿液于玻璃瓶中旋转蒸发,使之在玻璃瓶的内壁上形成薄膜。►水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中,加入玻璃瓶后不断搅拌即得。特点►经典的制备方法,可形成多室脂质体,经超声处理后得到小单室脂质体。►操作简便,脂质体结构典型,但包封率较低。Logo2009-9-513注入法制法►有乙醚注入法和乙醇注入法等。►将磷脂等膜材料及脂溶性药物溶于有机溶剂中,在搅拌下慢慢注于55-65℃含药或不含药的水性介质中,蒸去有机溶剂,继续搅拌1—2h,即可形成脂质体。特点►主要用于制备单室脂质体,少数为多室脂质体,其粒径绝大多数在2μm以下。►粒径较大,不宜于静脉注射Logo2009-9-514超声波分散法制法►将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液,加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液,搅拌蒸发除去有机溶剂,残液以超声波处理,然后分离出脂质体。特点►主要用于制备单室脂质体。Logo2009-9-515冷冻干燥法制法►将磷脂超声处理高度分散于缓冲盐溶液中,加入冻结保护剂冷冻干燥后,再将干燥物分散到含药的缓冲盐溶液或其他水性介质中,即形成脂质体。特点►适合遇热不稳定的药物Logo2009-9-516五、脂质体的质量评价粒径大小及形态►激光扫描法、电子显微镜法、库尔特粒度分析法载药量包封率渗漏率磷脂的氧化程度释放度药物体内分布的测定Logo2009-9-517载药量——脂质体内含药物的重量百分率包封率——[脂质体中的药量/(介质中的药量+脂质体中的药量)]x100%根据计算单位不同可分为质量包封率和体积包封率。可采用葡聚糖凝胶法、超速离心法或透析法等进行分离,然后用适当方法进行含量测定。渗漏率►脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化►渗漏率=(贮存一定时间后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量)×100%五、脂质体的质量评价Logo2009-9-518影响脂质体的载药量或体积包封率的因素1.脂质体粒径大小——当类脂质的量不变,类脂质双分子层的空间体积越大,载药量越多2.类脂质膜材的投料比——增加胆固醇含量,可提高水溶性药物的载药量。3.脂质体的电荷——相同电荷药物包封于脂质体双层膜中,同电荷相斥致使双层膜之间的距离增大,可包封更多亲水性药物。五、脂质体的质量评价Logo2009-9-519影响脂质体的载药量或体积包封率的因素4.药物溶解度•极性药物在水中溶解度愈大,在脂质体水层中的浓度就越高。•水层空间越大能包封极性药物越多,多室脂质体的体积包封率远比单室的大。•非极性药物的脂溶性越大,体积包封率越高,水溶性与脂溶性都小的药物体积包封率低。五、脂质体的质量评价Logo2009-9-5202009-9-521第六节缓释制剂与控释制剂Logo2009-9-522缓、控释制剂的药物分布Logo2009-9-523缓、控释制剂的剂型分布Logo2009-9-524一、缓释制剂与控释制剂的含义与特点(一)缓释制剂用药后能在较长的时间里持续释放药物以达到长效作用的制剂。在规定释放介质中,按要求缓慢地非恒速释放药物,其与相应的普通制剂比较,给药频率减少一半或给药频率有所减少,且能显著增加患者的顺应性的制剂一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程Logo2009-9-525一、缓释制剂与控释制剂的含义与特点(一)缓释制剂特点►减少服药次数,减少用药总剂量►保持平稳的血药浓度,避免峰谷现象Logo2009-9-526Logo2009-9-527常规给药方式的血药浓度Logo2009-9-528缓释给药方式的血药浓度Logo2009-9-529一、缓释制剂与控释制剂的含义与特点(二)控释制剂在规定释放介质中,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物,(以零级或接近零级速度释药)血药浓度比缓释制剂更加平稳。Logo2009-9-530一、缓释制剂与控释制剂的含义与特点(二)控释制剂特点►恒速释药,减少了服药次数►保持稳态血药浓度,避免峰谷现象►可避免某些药物引起中毒Logo2009-9-531缓释、控释比较药释规律释药速率不稳定,释药过程服从一级速率方程式Hyguchi方程。释药速率恒定,复合零级动力学方程或Fick’s定律。主要目标主要是延缓释放,而不包括使难溶药物释放加快。控制药物释放速率,包括使难溶药物释放加快。药释精度对血药浓度和有效持续时间要求不严,比普通制剂稍好,为控释制剂的过渡产物。严格控制血药浓度和有效持续时间,属精密给药系统,血药受给药系统控制,而不受吸收过程控制。药释类型包括药剂广,多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。对药剂要求严格,主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释,渗透压控释。临床效果临床疗效低且不稳定,有效持续时间较控释制剂短,且不稳定,不良反应较大。临床疗效高,有效持续时间长且稳定,不良反应较小。Logo2009-9-532二、缓释制剂与控释制剂的分类(一)缓释制剂的类型1.按给药途径分类(1)经胃肠道给药片剂(包衣片、骨架片、多层片)、丸剂、胶囊剂(肠溶胶囊、药树脂胶囊、涂膜胶囊)等(2)不经胃肠道给药注射剂、栓剂、膜剂、植入剂等Logo2009-9-533二、缓释制剂与控释制剂的分类(一)缓释制剂的类型2.按制备工艺分类(1)骨架缓释制剂水溶性骨架片脂溶性骨架片不溶性骨架片(2)薄膜包衣缓释制剂Logo2009-9-534二、缓释制剂与控释制剂的分类(一)缓释制剂的类型2.按制备工艺分类(3)缓释乳剂(4)缓释微囊(5)注射用缓释制剂油溶液型和混悬型注射剂(6)缓释膜剂Logo2009-9-535二、缓释制剂与控释制剂的分类(二)控释制剂的类型1.按给药途径分类(1)口服控释制剂(2)透皮控释制剂(3)眼内控释制剂(4)直肠控释制剂(5)子宫内和皮下植入控释制剂Logo2009-9-536二、缓释制剂与控释制剂的分类(二)控释制剂的类型2.按剂型分类(1)控释片剂(2)控释胶囊剂(3)控释微丸(4)控释散剂(5)控释栓剂(6)控释透皮贴剂(7)控释膜剂(8)控释混悬液(9)控释液体制剂(10)控释微囊(11)控释微球(12)控释植入剂Logo2009-9-537三、缓释制剂与控释制剂的制备(一)包衣(二)制成不溶性骨架片;渗透泵式片剂;胃内漂浮片(三)制成微囊(四)制成植入剂(五)制成药树脂(六)制成乳剂(七)膜控释制剂Logo2009-9-538三、缓释制剂与控释制剂的制备(一)骨架型片剂不溶性骨架片、溶蚀性骨架片、亲水凝胶骨架片(二)胃滞留型片剂(三)渗透泵型片剂Logo2009-9-539不溶性骨架片材料►不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或无毒塑料(乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯)释药原理►液体穿透骨架,将药物溶解,然后从骨架的沟槽中扩散出来Logo2009-9-540不溶性骨架片制法►将材料的粉末与药物混匀直接压片►用乙醇溶解,然后按湿法制粒压片Logo2009-9-541溶蚀性骨架片材料►不溶解但可溶蚀的蜡质、脂肪酸及其酯类释药原理►孔道扩散与蚀解控制药物来释放制备►药物、辅料或者其溶液加入熔融的蜡质中,制粒,压片Logo2009-9-542亲水凝胶骨架片概念►用遇水膨胀而形成凝胶屏障控制药物溶出的物质制成的片剂材料►HPMC、天然胶类(海藻酸钠、琼脂等)、非纤维素多糖类(壳多糖、半乳糖等)、乙烯聚合物和丙烯酸树脂(聚乙烯醇、聚羧乙烯等)。制法►药物与骨架材料混匀后直接压片或湿法制粒Logo2009-9-543亲水凝胶骨架片释药原理►药物的释放与药物性质有关。亲水凝胶遇水后形成凝胶,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,►凝胶最后完全溶解,药物全部释放。Logo2009-9-544胃滞留型片剂一类能滞留于胃液中,延长药物在消化道内的释放时间,改善药物吸收,有利于提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5~6小时,又称胃内漂浮片。Logo2009-9-545胃内漂浮单层片胃内漂浮双层片胃滞留型片剂Logo2009-9-546胃滞留型片剂材料►羟丙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。►为提高其胃内滞留时间,还须添加疏水性、相对密度小的脂类、脂肪醇、蜡类。制备工艺:►尽量采用直接粉末压片法或干颗粒压片法,若用湿法制粒压片,不利于片剂水化滞留。►压片机压力的大小、片剂的硬度对滞留时间有影响Logo2009-9-547胃滞留型片剂优点:►主要于胃部和小肠上段吸收的药物。►在肠液中几乎不溶或不稳定的药物。►胃部治疗药物。缺点:►需要相当量的胃液才能起漂发挥疗效。►不适合于在胃液中溶解性差、不稳定及对胃黏膜有刺激性的药物。►首过效应显著的药物,制成漂浮制剂会导致生物利用度降低。Logo2009-9-548渗透泵型片剂概念►利用渗透压原理制成能均匀恒速释放药物的片剂材料►由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。Logo2009-9-549渗透泵型片剂渗透压活性物质(渗透剂)►是产生渗透压的主要物质,其用量与释药时间有关。常用的渗透剂主要是氯化钠,还有葡萄糖或乳糖等。推动剂(助渗剂)►能吸水膨胀,产生推动力。►分子量为3万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯,分子量为1万~36万的PVP等。半透膜材料►醋酸纤维素助悬剂、黏合剂、润滑剂Logo2009-9-550渗透泵型片剂单室渗透泵片►片芯由水溶性药物、水溶性聚合物(包括渗透活性物质)或其他辅料组成。外面包半渗透膜,在膜上打孔,口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯,使药物和高渗透压的渗透促进剂溶解,膜内的溶液成高渗液,从而通过小孔持续泵出。生较大的渗透压,药物通过小孔持续释放,其流出量与渗透进入膜
本文标题:第19章药物制剂新技术2
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