美国仿制药第四段挑战策略

美国仿制药挑战策略杨巧专利事务部2017-11-29根据美国《食品、药品和化妆品法》（Food,Drug,andCosmeticsAct），新药上市申请（NDA）分类为：NDA申请包含完整安全性和有效性研究资料。申请包含完整安全性和有效性研究资料，但有部分信息来源于非申请者开展的或无权引用的研究。简化的新药申请，不再要求其重复进行已被NDA证明了的安全性和有效性研究，只需要参照新药为标准的生物等效性。•新分子实体•新配方•新剂型•新给药途径•新用药方案•新分子实体•仿制药ANDA505(b)(2)1．新药申请提交材料及橙皮书制度21U.S.C.§355(b)(1)……作为申请的组成部分，该人须向秘书长提交(A)完整的研究报告用以说明使用该药品是否安全及使用该药品是否有效；(B)一份完整的清单列明组成该药品的所有组份；(C)一份完整的清单列明该药品配方；(D)一份完整说明，写明关于制造、加工、包装该药品所使用的方法、设备及其控制；(E)……该药品及其组分的样品；和(F)拟用于该药品的标签的样本。此外，申请人须随申请提交权利要求覆盖该药品或覆盖其使用造方法的所有专利的专利号及到期时间，以便当某人未经许可而制造、使用或销售该药品时，能够有理由主张其构成专利侵权。无论专利持有者在批准其新药上市的当时上市准备是否充足，专利持有者必须在新药批准的30天内登记所有有关的专利。对于新药批准后再注册的专利，持有者必须在专利批准后的30天内向FDA提交专利说明补充文件。FDA通过“橙皮书”来进行发布。为了仿制专利登记混乱，修订后的法案对橙皮书登记专利的内容作出了限制。可列入的专利包括：活性化合物、配方、组合物、药品用途。不能列入橙皮书的专利包括：制造及工艺方法、外包装专利、代谢物、中间体等。2.ANDA需要提交的专利申明申请人在提交ANDA时，须参照桔皮书上登记的专利，向FDA递交专利申明书，这在第21U.S.C.§355(j)(2)(A)(vii)中作出了规定，即仿制药厂商在参照橙皮书的基础上，向FDA递交专利情况声明书，其中包括以下四项声明之一：（1）橙皮书中没有相关药物的专利登记信息；（2）与ANDA相关药物的专利己过期；（3）相关药物的专利到期日，同时声明在相关药物专利到期前不上市；（4）不侵权或者相关专利无效的声明。•第一、二项声明，FDA可以直接批准；•第三项声明，在相关专利期届满后FDA才批准；•而对于第四项声明，FDA在申请提交后20日内通知专利权人或新药申请审批批件持有者。通知内容包括向FDA提交的生物等效性报告、申报日期、陈述专利不侵权或专利无效的科学和法律依据。然后给予45天决定是否诉讼时间，若决定诉讼，给予30个月遏制期，若不诉讼则继续审评审批。没人主张权利权利已不存在承诺不侵权挑战专利！3．45天诉讼期专利权人或NDA批件持有人在收到第Ⅳ段申明之日起45日内，可以向联邦法院提起诉讼，要求裁定相关专利有效，且／或ANDA申请人侵权，并通知FDA联邦法院已经受理有关诉讼。但如果接到通知45天之内，专利权人或NDA批件持有人并未向法院提起诉讼请求，则经过符合条件的材料评审，FDA便可以批准仿制药上市。4．30个月遏制期第21USC§355(j)(5)(B)(iii)条规定：FDA给予专利权人或NDA批件持有人30个月的时间解决诉讼。同时FDA对ANDA的批准自动推延30个月，在这期间FDA并不停止对ANDA材料的评审。如果在30个月之内专利期届满或法庭最后做出了有利于ANDA申请人的裁决，并且ANDA符合FDA的审批要求，则ANDA的批准生效，生效日为专利期届满日或法院做出有利于ANDA申清人的裁决的判决日。若法庭没有最后判决而ANDA申请已届满30个月，则ANDA的批准也生效，生效日为ANDA申请30个月届满日，但ANDA申请人须自行承担风险。双方当事人也可以就此事达成和解。为了避免遏制期被滥用，修改后的法案规定每个ANDA仅有一次30个月遏制期。5.180天的市场独占期第21USC§355(j)(5)(B)(iv)条规定：给予递交第Ⅳ段申明向专利药挑战并获胜(该申明没有受到专利权人或NDA批件持有人的法律申诉，或仿制药公司法律胜诉)的第一家仿制药申报者以180天的市场独占期。如果多个申请人同一天提出ANDA，都可以获得180天市场独占期。这项条款的目的在于鼓励和补偿仿制药公司在专利诉讼中所耗费的资金财力。这180天的市场独占期从该仿制药上市的第一天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，按其中最早开始的日子计算。在这180天期间，FDA不再批准相同的ANDA上市。在180天的市场独占期间，仿制药可以以新药约80%的价格销售，并获取仿制药市场分配额，因此大大激励了仿制药向创新药挑战的积极性。如果第一个提出ANDA的人在获得审批之日起75日内或者提出ANDA30个月内未将产品投入市场，那么其180天的市场独占期将被剥夺。帕罗西汀胶囊（商品名为Brisdelle）由美国Noven公司开发，于2013年6月28日通过505b(2)获FDA批准上市，用于治疗中重度更年期妇女血管舒缩症状（VMS，俗称热潮红)，是目前唯一一个经FDA批准上市的治疗更年期妇女VMS的非激素用药。该产品亦未在国内上市。2016年帕罗西汀胶囊美国市场销售额约2500万美元。2014年4月7日，华海药业的美国子公司Priston提交了帕罗西汀治疗热潮红的ANDA申请，原研Noven公司于2014年11月26日提起诉讼，2017年6月9日Priston获得胜诉，并提交资料给FDA，FDA于2017年8月18日批准其ANDA申请，PIV挑战成功。但是由于在30个月遏制期内未获得临时批准丧失了180天的市场独占期。此外，美国Actavis也于2014年4月10日提交ANDA申请，Noven同样发起诉讼，现在仍未结案，由于已过30个月遏制期，FDA于2017年6月20日批准了其ANDA申请。专利号到期日专利内容判决结果US7598271May4,2025帕罗西汀甲磺酸盐晶体不侵权US8658663April6,2029治疗热潮红的用途专利无效US8946251August4,2026治疗热潮红的用途（663的继续申请）专利无效Withrespectto180-daygenericdrugexclusivity,wenotethatPrinstonwasthefirstANDAapplicanttosubmitasubstantiallycompleteANDAwithaparagraphIVcertificationforParoxetineCapsules,7.5mg.Asafirstapplicant,Prinstonwaseligiblefor180daysofgenericdrugexclusivity.TheAgencyhasdetermined,however,thatPrinstonhasforfeiteditseligibilityfor180-dayexclusivitybecausePrinstonfailedtoobtaintentativeapprovalwithin30monthsafterthedateonwhichtheANDAwasfiled.3Seesection505(j)(5)(D)(i)(IV)oftheFD&CAct.此次帕罗西汀专利挑战成功对华海药业主要有两点重大意义：•一方面，建立专利挑战体系，成为一流仿制药企业。帕罗西汀的专利挑战成功证明华海药业目前已经完成对专利挑战路径的摸索，建立了良好的专利诉讼体系。目前华海药业有100个仿制药项目在研涉及40个专利挑战项目，其中25个产品有抢第一个仿制药上市机会，后续品种可以借鉴帕罗西汀专利挑战且首仿成功经验，创造更多的首仿品种，成为国际一流仿制药企业。•另一方面，通过制剂出口，实现国内加速上市。如果海外的产品可以规避专利提前上市，未来华海药业可以通过制剂出口转报国内获得加速上市，实现国内在专利期的提前上市。此外，据业内专业人士分析，帕罗西汀用于中到重度更年期妇女血管舒缩症状的终端市场约在5000万美元左右，因此预测华海药业帕罗西汀上市的终端市场份额将在1500-2000万美元之间。不同国家或地区的药品专利和试验数据保护期的计算1、中国（CN）、澳大利亚（AU）、法国（FR/EP）、尚未设立专利延长制度，以专利扉页中的专利申请日计，加20年即是专利届满日。2、英国（UK/EP）申请日+20年。英国设有药物专利延长制度（最长可达5年），因此具体到某个产品时应对其进行特别分析。3、加拿大（CA）①1989年10月1日之前申请的专利授权日+17年/申请日+20年；对上述2个日期进行比较，后到期日即是专利届满日。②1989年10月1日之后申请的专利申请日+20年。4、德国（DD/DE/EP）（DE专利和DD专利分别为之前的西德专利和东德专利）①1990年7月1日之前申请的DD专利申请日+18年。②1990年7月1日（含）之后申请的DD专利以及所有的DE/EP专利申请日+20年，再往后加1天即是专利届满日。5、西班牙（ES/EP）①1986年6月26日之前申请的专利授权日+20年。②1986年6月26日之后申请的专利（包含1986年6月26日申请的专利）申请日+20年。2007年药品注册管理办法第六十六条国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。2017年药品注册管理办法修订稿第一百一十六条对创新药、罕见病治疗药品、儿童专用药、创新治疗用生物制品以及挑战专利成功的申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，实行数据保护。数据保护期自药品批准上市之日算起。在数据保护期内，药品审评机构不再批准其他申请人同品种上市许可申请，经已获得上市许可的申请人同意或其他申请人自行取得数据的除外。数据保护的具体管理要求另行制定。6、美国（US）由于存在临时申请、不同的申请类别（部分继续申请、继续申请、分案申请）、PatentTermAdjustment(PTA)、PatentTermExtension(PTE)、TerminalDisclaimer（TD）等因素，使得有效期变的扑朔迷离。•如果目标专利的实际提交日早于1995年6月8日，则过期日=授权日+17年+PTE（受制于TD）。如果这样计算出来的过期日晚于1995年6月8日，则过期日=（（授权日+17年）与（最早有效申请日+20年+PTA）之间的较长者）+PTE（受制于TD）。•如果目标专利的实际提交日不早于1995年6月8日，则过期日=最早有效申请日+20年+PTA+PTE（受制于TD）。适用TD的专利，在专利首页会注明：“本专利受期末放弃(TD)的约束（Thispatentissubjecttoaterminaldisclaimer.）”。最早有效申请日是指目标专利的申请日或者是其本国权益（例如，基于继续申请、部分继续申请和分案申请等）中最早的申请日。专利PatentTermAdjustment(PTA)以及PatentTermExtension(PTE)制度•PTA旨在调整被审查流程延误所消耗掉的时间，任何专利授权后如果发现有规定的延误情形，都可以申请把这段时间加上，精确到天，所以经常能看到美国专利文件中有Notice记载着专利期调整的信息。•PTE是美国专利法赋予那些需要审批才能上市的产品的专利期特惠，医药产品是最常见的受惠产品。PTE的延长时间与临床试验阶段时间以及申报阶段时间有关，但最长不超过5年。•市场独占期。孤儿药7年，NCE5年，新适应症3年,儿科用药在原有专利期基础上加上6个月。首仿日：市场独占期是对原研药企业的研发激励，但是对仿制药企业也有一定的提示作用，尤其是首仿药。根据FDA法规规定，仿制药最早可以在NCE-1日申报，即新药获批后的第5年的第1天