培美曲塞：非鳞非小细胞肺癌的15

培美曲塞：非鳞非小细胞肺癌的全线选择一线用药二线用药维持治疗术后辅助治疗联合治疗同步化放疗贝伐单抗EGFR-TKI培美曲塞：非鳞非小细胞肺癌培美曲塞的作用机制N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸(培美曲塞)一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞的化学结构式分子量：516.41培美曲塞的作用机制同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氢叶酸还原酶（DHFR）3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）赛珍与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用JMDB:培美曲塞NSCLC一线2008年4月欧盟批准培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLC2009年NCCN指南明确了培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLCJMEI:培美曲塞NSCLC二线NSCLC二线化疗疗效比较研究治疗有效率疾病稳定率中位生存时间TAX317多西紫杉醇75mg/m25.5％47.3%7.2多西紫杉醇100mg/m26.3%37.5%4.7TAX320多西紫杉醇75mg/m28.0%36.0%5.7多西紫杉醇100mg/m212.0%33.0%5.5JMEI多西紫杉醇75mg/m28.8%46.4%7.9培美曲塞500mg/m29.1%45.8%8.30246810中位生存期(月)多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇75mq21d多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇75mq21d多西紫杉醇33.3mw多西紫杉醇36mw长春瑞滨-异环磷酰胺培美曲塞500mg/m2q21dTax317N=104Tax320N=248GridelliN=220CampsN=254JMEIN=571NSCLC二线化疗生存期比较BSC:最佳支持治疗BSCJMEN:培美曲塞NSCLC维持治疗TREAT:培美曲塞NSCLC辅助化疗辅助化疗的安全性KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.研究n分期化疗方案3/4级中性粒细胞减少治疗相关性死亡ALPI1088I,II,IIIAMVP28%0.5%IALT1867I,II,IIICBC18%(G4)0.8%BLT381I,II,IIIACBC40%3%JBR.10482IB,IICV73%0.8%CALGB344IBCbP35%0%ANITA840IB,II,IIIACV85%2%MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇TREAT研究：提高辅助化疗可行性主要终点：临床可行性•没有因癌症、毒性、并发症的死亡事件•没有因患者不接受而导致的提前退组•没有剂量限制性毒性–中性粒细胞减少4级7天–中性粒细胞减少3/4级伴发热/感染–血小板减少4级7天–血小板减少任何级别伴出血–非血液学毒性3/4级与化疗相关次要终点：•给药剂量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，复发部位R0长春瑞滨25mg/m2d1,8,15,22顺铂50mg/m2d1+8qd29×4培美曲塞500mg/m2d1顺铂70mg/m2d1+8qd22×416个中心，132例患者IB、IIA、IIB、T3N1M0期KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.TTTF=至治疗失败事件；OS=总生存；RFS=无复发生存；DMFS=无远处转移生存；LRFS=无局部复发生存主要终点－培美曲塞/顺铂方案更可行培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)P值可行性率*(%)95.575.40.0010死亡(%)1.53.1退出知情同意(%)06.2剂量限制性毒性(%)3.015.4剂量限制性毒性原因(事件)(n=2)(n=10)4级中性粒细胞减少7天044级血小板减少7天003/4级发热性中性粒细胞减少15伴出血的血小板减少003/4级非血液学毒性21*若试验组可行性率(FeasibilityRate,=1-出组/DLT率)≤65%，认为不可行若试验组可行率≥80%，认为试验组成功可能性大KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.培美曲塞/顺铂方案给药剂量更有保证培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)计划累积剂量P.P.(mg/m2)培美曲塞：2000顺铂：300长春瑞滨：400顺铂：400治疗间期/持续(周)P.P3/124/16接受治疗的患者(%)P.P74.620.0实际给药剂量(%)培美曲塞：90顺铂：90长春瑞滨：64顺铂：66平均剂量(mg/m2[范围])培美曲塞：1810[500-2000]顺铂：271[75-300]长春瑞滨：256[25-400]顺铂：263[50-400]平均剂量强度(mg/m2/周[范围])培美曲塞：151[42-167]顺铂：23[6-25]长春瑞滨：16[2-25]顺铂：16[3-25]*PP=按研究方案P0.0001KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好毒性培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)平均数(不良事件/严重不良事件)6.8/0.36.9/0.23/4级血液学毒性(%)10.573.53/4级非血液学毒性(%)3331血液学毒性(%)3/4级3/4级贫血01.5血小板减少00中性粒细胞减少969发热性中性粒细胞减少1.53P0.0001P=0.7988KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.研究结论培美曲塞联合顺铂方案安全可行•毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案•给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案•剂量强度高(mg/m2/周)长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨(第15、22天给药)疗效：期待长期随访结果KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.培美曲塞（培美曲塞）辅助治疗NSCLC的其他进行中的研究研究ID计划入组患者特征研究设计主要终点NCT008635121620例TIA、TIB、TIIA或TIIB（AJCC7.0）PS0-1，NSCLC，完全切除术后组1：培美曲塞+顺铂;多西他赛+顺铂;吉西他滨+顺铂;长春瑞滨+顺铂组2：观察OS，收集组织做基因表达研究NCT0092363775例IB（≥4cm）期-IIIA期，PS0-1，非鳞癌，完全切除术后第1周期:培美曲塞第2-4周期：培美曲塞+奥沙利铂IB期×3周期II-IIIA期×4周期CFRNCT003248051500例•IB(≥4cm)、II或IIIA期NSCLC•术后2个月内组1：培美曲塞+顺铂;多西他赛+顺铂;吉西他滨+顺铂;长春瑞滨+顺铂组2：上述方案联合贝伐单抗CFR:临床可行性率NCT00775385165例•II-IIIA期(非-N2)NSCLC•术后2个月内顺铂75mg/m²D1,培美曲塞500mg/m²D1，D1=D21，4个周期#厄洛替尼150mg/天(1年)CFR:临床可行性率联合治疗同步化放疗贝伐单抗EGFR-TKI1.联合化放疗研究共纳入598例不可切除的III期局部晚期非小细胞肺癌试验组：静滴维生素+Pem500mg/m2+Cis75mg/m2、同步TRT（66.0Gy），3个周期、每周期21天（q21d）；再Pem强化4个周期，q21d。对照组：静滴依托泊甙（Eto）50mg/m2+Cis50mg/m2、同步TRT（66.0Gy），2个周期、q28d；再Cis+依托泊甙/Cis+长春瑞滨/卡铂+紫杉醇强化2个周期。主要研究终点为总生存（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）及安全性。1.联合化放疗试验组/对照组：中位OS26.8个月/25.0个月、中位PFS11.4个月/9.8个月、ORR35.9%/33.0%、疾病控制率80.7%/70.7%，3-4级毒性反应发生率64.0%/76.8%、3-4级中性粒细胞减少发生率24.4%/44.5%、3-4级肺炎发生率1.8%/2.6%、3-4级食管炎发生率15.5%/20.6%。研究结果显示：与EP方案相比，PC方案并未改善不可切除的III期局部晚期非小细胞肺癌患者OS，但安全性较好。2.AVAPERL：顺铂/培美曲塞/贝伐珠单抗一线治疗后贝伐珠单抗/培美曲塞维持治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究的OSAVAPERL：顺铂/培美曲塞/贝伐珠单抗一线治疗后贝伐珠单抗/培美曲塞维持治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究的OS*RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.*独立评估分层因素:•性别•吸烟状态•随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗(n=125)B组:贝伐珠单抗+培美曲塞(n=128)贝伐珠单抗b+培美曲塞b+顺铂b根据RECISTc标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期q3w(n=376)RPD持续维持治疗q3w直至PD随访71.9%CR,完全缓解;PD,疾病进展;PR,部分缓解;q3w,每3周;RECIST,实体瘤疗效评价标准;SD,标准差.a随机、开放、III期研究;b贝伐珠单抗剂量=7.5mg/kg;培美曲塞剂量=500mg/m2;顺铂剂量=75mg/m2.cRECIST-相关终点的评价自诱导前阶段起*独立评估；中位随访14.8个月PBBHR95%CIP中位PFS(月)自诱导阶段起10.26.60.580.45-0.760.0001自随机起7.43.70.570.44-0.750.0001中位OS(月)自诱导阶段起19.815.90.880.64-1.220.32自随机起17.113.20.870.63-1.210.29不同年龄、PS、吸烟状态和诱导治疗疗效亚组中，两组的PFS与OS改善均相似在本次更新分析中，没有出现新的安全性事件结论：对于诱导治疗后疾病控制的未经选择的非鳞癌NSCLC患者，持续培美曲塞/贝伐珠单抗维持治疗较贝伐珠单抗单药改善4个月的OSRittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.AVAPERL：顺铂/培美曲塞/贝伐珠单抗一线治疗后贝伐珠单抗/培美曲塞维持治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究的OS*AVAPERL：自随机起的PFSBev维持中位PFS：3.7个月Bev+Pem维持中位PFS：7.4个月HR(95%CI)=0.57(0.44-0.75)P0.0001时间(月)PFS0612182400.20.40.60.81.0RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.AVAPERL：自诱导治疗起的PFSRittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.Bev维持中位PFS：6.6个月Bev+Pem维持中位PFS：10.2个月HR(95%CI)=0.58(0.45-0.76)P0.0001时间(月)PFS0612183000.20.40.60.81.024AVAPERL：自随机起的OSBev维持中位PFS：13.2个月Bev+Pem维持中位PFS：17.1个月HR(95%CI)=0.87(0.63-1.21)P=0.29时间(月)OS0612182400.20.40.60.81.0303642RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.AVAPERL：自诱导治疗起的OSBev维持中位PFS：15.9个月Bev+Pem维持中位PFS：19.8个月HR(95%CI)=0.88(0.64-1.22)P=0.32时间(月)OS0612182400.20.40.60.