常用降糖药物对心血管系统的影响_郭立新

常用降糖药物对心血管系统的影响及心血管系统药物对糖脂代谢的影响卫生部北京医院郭立新提纲糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响中国糖尿病患病率明显升高中华医学会糖尿病分会2007.6-2008.5海南黑龙江吉林辽宁河北山东福建江西安徽湖北湖南广东广西上海河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川贵州云南西藏新疆江苏浙江北京调研涵盖省份11.7111.2513.3412.8310.6510.290246810121416原始标化患病率(%)全体n=44732男性n=17607女性n=27125糖尿病视网膜病变成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件62型糖尿病慢性并发症1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病与心血管疾病：沉重的经济负担CVD:cardiovasculardiseaseNicholsGA,BrownJB.DiabetesCare2002;25:482–6.Copyright©2002AmericanDiabetesAssociation;reprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.10864201999年开支(x1,000US$)无CVD,无糖尿病n=13,286无CVD,糖尿病n=11,130CVD,无糖尿病n=2,894CVD合并糖尿病n=5,050$2,562$4,402$6,396$10,17231.9%48.1%20.0%28.6%40.3%31.2%17.2%31.8%51.0%21.1%28.0%50.9%药房配药门诊患者住院患者——第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题提纲糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响关联：心内科-心血管与内分泌科糖尿病已经成为全球性的公共健康问题血糖控制是减少并发症的主要措施之一糖尿病血管病变高发，糖尿病与心内科联系密切，早期全面控制糖尿病的代谢异常可以减少心血管事件的发生；出现心血管事件后代谢紊乱的控制直接影响患者预后降糖药物的安全性、有效性以及常用心血管药物对糖脂代谢的影响是我们需要关注的问题糖尿病与心力衰竭新诊断DM的心血管病发病率达25％或以上糖尿病人群的心血管病发病率高达50％，因心血管病死亡者65％左右在心衰患者中，糖调节受损发生率达43％ＨbA1c每升高1％，心衰发生的危险可增加8％～15％心衰患者的糖尿病发病率达20％，糖尿病合并心衰的发生率明显高于非糖尿病合并心衰者2型糖尿病的自然病程与血管病变的发生遗传背景比如:–胰岛素敏感性–胰岛素分泌–并发症:–环境因素–营养–肥胖–体力活动过少年龄0-15+15-40+15-60+25-70+–胰岛素抵抗–高胰岛素血症–↓高密度脂蛋白胆固醇–↑甘油三酯–高血压–动脉粥样硬化加速糖耐量受损餐后高血糖空腹血糖升高死亡–假性正常胰岛素–视网膜病变–肾病–神经病变–低胰岛素血症–失明–肾衰–截肢–缺血性心脏病–中风微血管并发症大血管病变致残致残糖尿病血管疾病的定义/临床后果与糖尿病相关的特异性的心血管系统异常微血管病变自主神经病变大血管病变与其他血管损伤界定小血管和毛细血管循环损伤内脏神经受损大中血管的动脉粥样硬化性改变血管内膜/内膜下受损动脉壁病变临床后果–视网膜病变–肾病–神经病变–糖尿病足–脉搏异常–体位性体血压–足溃疡–阳痿–胃肠道功能紊乱–血流紊乱异常–血管壁薄弱–加重微血管病变–动脉粥样硬化/大血管病变提纲糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响131AdaptedfromKrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:358–411.2AhrenB.ExpertOpinEmergDrugs2008;3:593–607.3ToddJF,etal.DiabetMed2007;24:223–232.4NattrassM,etal.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:309–329.5JabbourSandGoldsteinB.IntJClinPract2008;62:1279–1284.各种降糖药的主要作用位点葡萄糖脂肪组织肠道肝脏磺脲类和格列奈类1二甲双胍1肌肉胰腺胰岛素a-糖苷酶抑制剂1噻唑烷二酮类4DPP-4一抑制剂2DPP-4GLP-1GLP-1类似物3SGLT2抑制剂5肾14常用及新型降糖药物的获益与风险药物优点缺点二甲双胍1不影响体重可能改善血脂谱胃肠道副反应乳酸酸中毒（罕见）磺脲类1疗效确切体重增加低血糖噻唑烷二酮类1持久控制血糖体液潴留，充血性心力衰竭体重增加，骨折格列奈类1起效快，作用时间短体重增加频繁给药胰岛素2无剂量限制改善血脂谱注射体重增加低血糖a-糖苷酶抑制剂1不影响体重不会引起低血糖胃肠道副反应常见每天3次给药Amylin类似物3体重减轻注射,胃肠道副反应常见临床经验有限DPP-4抑制剂4不影响体重临床经验有限GLP-1类似物4体重减轻注射,胃肠道副反应常见临床经验有限1KrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:385–411.2CarverC.DiabetesEduc2006;32:9103KrentzA,etal.Drugs2008;68:2131–2162.4BosiE,etal.DiabetesResClinPract2008;82:S102治疗糖尿病药物与低血糖抗高血糖药：双胍类：二甲双胍（单独应用不引起低血糖）噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮a-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖伏格列波糖降血糖药：磺脲类（可能引起低血糖）苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素及胰岛素类似物GLP-4类似物及DPP-4抑制剂及其他新药急性低血糖时的生理反应增加拮抗激素的分泌，以拮抗胰岛素的作用，升高血糖使心血管系统发生相应变化，以利于葡萄糖在体内各种组织间的转运产生一系列预警症状，如饥饿，以迅速纠正低血糖545910016000102030405060低血糖患者心脏缺血事件明显增加美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比全部事件胸痛/心梗心电图异常发生事件数N/A低血糖无快速波动的正常血糖高血糖**联合用药增加不良反应的发生糖尿病患多需要联合用药17.5%21.8%33.7%27%单纯OAD单纯胰岛素OAD联合OAD+胰岛素39.3%PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45联合用药患者比例达到60％WhichonestoPrescribe?–Safe–Tolerable–Effective–Price–Simple•STEPS糖尿病合并心血管病的特点高龄患者多糖尿病病程长冠脉病变多复杂心功能差多种伴发疾病同时合并多种代谢异常–肥胖–胰岛素抵抗–高血压–脂代谢异常合并心血管疾病的糖尿病用药原则平稳降糖，安全达标，关注降糖效能心血管安全性减少低血糖事件发生与其他药物的相互作用并发症或伴发病的情况磺酰脲类药物的心血管不良作用严重低血糖影响心肌缺血预适应（部分药物）体重增加KATP通道组合一些磺脲类不为心脏或胰腺KATP通道选择SFUSUR2AKir6.2负责K+流动SFUSUR1Kir6.268%同源性KATP通道,磺脲类受体(SUR2A,SUR1)和钾通道(Kir6.2)的组合，是葡萄糖介导的胰腺细胞分泌胰岛素的关键磺脲类药物的其他不良反应消化系统不良作用血液学反应皮肤损害表现过敏反应CDS:chronicdiseasescore二甲双胍对心血管事件的影响双胍类药物的其他不良反应心衰患者禁用AMI、ACS等急性应激状态禁用重度OSAHS禁用进行造影检查时停用乳酸酸中毒：死亡率大于50%消化道副反应：最常见，约见于20%病人皮疹/贫血RECORD:心血管住院或心血管死亡事件率2.8%每年存在风险的患者事件累积发生率(%,SE)罗格列酮222020861981188317951720918二甲双胍/SU222721011995189517981697908024610141618时间(年)0123456128HR0.99(0.85,1.16)p=0.93罗格列酮321个事件二甲双胍/SU323个事件RECORD:次要终点罗格列酮对照组HR(95%CI)p-值(n=2220)(n=2227)死亡全因1361570.86(0.68–1.08)0.19心血管60710.84(0.59–1.18)0.32心肌梗死*64561.14(0.80–1.63)0.47脑卒中*46630.72(0.49–1.06)0.10心血管死亡,心梗或卒中1541650.93(0.74–1.15)0.50心力衰竭*61292.10(1.35–3.27)0.001*致死性和非致死性RECORD:罗格列酮心血管安全关于缺血性心脏病史的亚组分析全因死亡23521688105心血管死亡/住院对照组(n=1838)罗格列酮(n=1837)对照组(n=389)罗格列酮(n=383)无IHD病史有IHD病史心力衰竭不稳定型心绞痛心血管死亡心肌梗死脑卒中1129345344737242337441920发生事件的人数(n)54369102144817149101532机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留TZD引起的心血管风险水钠潴留、体重增加,加重心衰风险格列奈类格列奈类心血管益处可能原因--降低氧化应激；--降低餐后血糖漂移；--继发改善脂代谢；格列奈类的心血管安全性--低血糖，联合用药时严重低血糖；--体重增加；--钾通道的影