肝功能衰竭诊疗

肝衰竭消化内科杨惠兰指南更新2019年，美国肝病学会（AASLD）《急性肝衰竭处理》2019年10月，中华医学会《肝衰竭诊疗指南》2009年，亚太肝脏研究协会（APASL）《慢加急性肝衰竭共识》2019年，美国肝病学会（AASLD）《急性肝衰竭指南更新》2019年，中华医学会《肝衰竭诊疗指南》一、定义•多种因素引起的严重肝脏损害；•导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿；•出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。二、病因•在我国引起肝功能衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是HBV），其次是药物及肝毒性物质（如酒精、化学制剂等）。•在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝功能衰竭的主要原因；酒精性肝损害常导致慢性或慢加急性肝功能衰竭。儿童肝功能衰竭还可见于遗传代谢性疾病。三、流行病学发病人群以男性居多，以青壮年为主，且呈上升趋势。职业以农民、工人所占比例为最多，可能与该人群的生活工作环境、生活方式、医疗条件以及因文化水平较低而不能正确认识疾病，无法及时就诊从而贻误最佳治疗时机有关。四、发病机制1.宿主因素；2.病毒因素；3.毒素因素；4.代谢因素。1．宿主因素：•有众多证据显示宿主遗传背景在乙型肝炎重症化过程中的重要性。仅有的少量研究资料大多来自亚洲人群，是采用候选基因一疾病关联研究策略。•宿主免疫在肝功能衰竭发病中的作用已被广泛认可。以细胞毒性T淋巴细胞（CTL）为核心的细胞免疫在清除细胞内病毒方面起关键作用，同时也是造成细胞凋亡或坏死的主要因素。2．病毒因素：•病毒对肝脏的直接作用。我国以乙型肝炎患者居多。研究表明，细胞内过度表达的HBsAg可导致肝细胞损伤及功能衰竭。•研究表明，HBV基因变异可引起细胞坏死，导致严重的肝脏损害。3．毒素因素：严重肝病患者，由于库普弗细胞功能严重受损，来自门静脉的大量内毒素未经解毒而溢入体循环。内毒素可直接或通过激活库普弗细胞释放的化学介质引起肝坏死，且是其他肝毒性物质致肝坏死的辅助因素，因而可导致肝功能衰竭的发生。4．代谢因素：各类慢性肝病患者皆存在不同程度的肝脏微循环障碍，血液难以进出肝脏，无法保证对肝细胞的营养供应。在血液中的药物吸收后难以进入肝脏与肝细胞接触，无法有效发挥药物疗效；代谢废物难以排出肝脏，成为毒素，滞留于肝脏，导致肝细胞损伤，加快肝病进展。五、诊断肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和实验室检查等综合分析而确定，临床诊断分类：•急性肝衰竭（ALF）：急性起病，无基础肝病史，2周以内出现II度及以上肝性脑病为特征的肝衰竭临床表现。•亚急性肝衰竭（SALF）：起病较急，无基础肝病史，2-26周出现肝功能衰竭的临床表现。•慢加急性（亚急性）肝功能衰竭（ACLF）：在慢性肝病的基础上，出现急性（通常在4周内）肝功能失代偿的临床表现。•慢性肝衰竭（CLF）：在肝硬化的基础上，出现肝功能进行性减退引起的以腹水或肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿期的临床表现。（1）急性肝功能衰竭：急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ度分类法划分）并有以下表现者：•极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；•短期内黄疸进行性加深；•出血倾向明显，凝血酶原活动度（PTA）≤40％（或INR≥1.5），且排除其他原因；•肝脏进行性缩小。注：PTA=〔对照PT-（对照PT×0.6）〕÷〔患者PT-（对照PT×0.6）〕×100%正常值75%～100%（2）亚急性肝功能衰竭：起病较急，2至26周出现以下表现者：•极度乏力，有明显的消化道症状；•黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；•伴或不伴有肝性脑病；•出血倾向明显，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者。（3）慢加急性（亚急性）肝衰竭在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的主要临床表现：•极度乏力，并有明显消化道症状；•黄疸进行性加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；•出血倾向明显，PTA≤40％（或INR≥1.5），且排除其他原因者；•失代偿性肝硬化伴腹水；•伴或不伴肝性脑病。（4）慢性肝功能衰竭在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿：•血清总胆红素明显升高；•血浆白蛋白明显降低；•出血倾向明显，PTA≤40%（或INR≥1.5），排除其他原因者；•有腹水或门静脉高压等表现；•可有肝性脑病。六、分期根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭可分为早期、中期和晚期。1．早期：•极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；•黄疸进行性加深（血清总胆红素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）•有出血倾向，30％＜PTA≤40％；（或1.5＜INR≤1.9）；•未出现肝性脑病或其它并发症。2．中期：•在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：•出现Ⅱ度以下肝性脑病和（或）明显腹水、感染；•出血倾向明显（出血点或瘀斑），且20％＜PTA≤30％，（或1.9＜INR≤2.6）。3．晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20％（或INR≥2.6），并出现以下4条之一者：•肝肾综合征；•上消化道大出血；•严重感染；•Ⅱ度以上肝性脑病。肝衰竭诊断格式：肝衰竭不是一个独立的临床疾病，而是一种功能性诊断。在临床实际应用中，完整的诊断应包括病因、临床类型及分期。诊断格式举例：•药物性肝炎急性肝衰竭•病毒性肝炎，急性，戊型亚急性肝衰竭（中期）•病毒性肝炎，慢性，乙型病毒性肝炎，急性，戊型慢加急性（亚急性）肝衰竭（早期）•血吸虫病性肝纤维化慢性肝衰竭•亚急性肝衰竭（早期）原因待查（入院诊断）•原因未明（出院诊断）（对可疑原因写出并打问号）肝衰竭诊断格式：七、肝功能衰竭的治疗目前肝功能衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。•有条件者早期进行人工肝治疗；•效果不佳，有条件者可行肝移植治疗。内科综合治疗一般支持治疗•卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担；•加强病情监测处理（PTA/INR、血氨、动脉血乳酸、自身免疫性肝病相关抗体、腹部彩超、胸片、心电图等）；•推荐肠道内营养（高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食，每天35-40KJ/KG总热量，肝昏迷者限制经肠道蛋白摄入，进食不足者补充热量、液体及维生素）；•积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，酌情补充凝血因子；•注意纠正水电解质（低钠低氯低镁低钾）及酸碱平衡紊乱；•注意消毒隔离，加强口腔护理及肠道管理，预防院感发生。内科综合治疗病因治疗HBVDNA阳性：•肝衰竭早期、中期行抗病毒治疗，效果相对较好。晚期肝衰竭，因残存肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，效果不佳•抗病毒药物应选用降低病毒载量速度较快的核苷类药物：拉米夫定、恩替卡韦等，阿德福韦酯（起效慢，不易耐药）。内科综合治疗病因治疗•疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染：阿昔洛韦（5-10mg/kg，每8小时静滴），并可考虑肝移植。•药物性肝衰竭：应停用所有可疑药物，N-乙酰半胱氨酸是药物性肝衰竭病因治疗的首先药物，人工肝吸附治疗也被用于药物性肝衰竭。•毒蕈中毒的急性肝衰竭：青霉素G、水飞蓟素。•妊娠急性脂肪肝：建议终止妊娠，如终止妊娠后病情仍继续进展，须考虑人工肝和肝移植。内科综合治疗其他治疗•肾上腺皮质激素：尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其适应症，可考虑使用泼尼松40-6mg/d）。其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，也可酌情使用。•促肝细胞生长治疗：可酌情使用肝细胞生长素和前列腺素E1脂质体等药物，但疗效尚需进一步确定。•微生态调节治疗：肠道微生态调节剂、乳果糖，以减少肠道细菌易位或降低内毒素血症及肝病脑病的发生。内科综合治疗并发症治疗脑水肿：•有颅内压升高者，可给予甘露醇治疗（0.5-1.0/kg），不推荐预防性应用；•袢利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用；•人工肝支持治疗；•不推荐激素用于控制颅内高压；•急性肝衰竭患者使用低温疗法可防止脑水肿，降低颅内压。内科综合治疗并发症治疗肝性脑病：•去除诱因，如感染，电解质紊乱、出血等；•限制蛋白质饮食；•应用乳果糖，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，调节微生态，减少肠源性毒物的吸收；•视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选用精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物；•对慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者可酌情使用支链氨基酸以纠正氨基酸失衡；•对III度以上的肝性脑病建议气管插管；•抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓类镇静药物（如：地西泮），但不推荐预防用药；•人工肝支持治疗。内科综合治疗并发症治疗细菌或真菌感染：•推荐常规行血液和其他体液的病原学检查；•除慢性肝衰竭者可酌情口服喹诺酮预防肠道感染，一般不推荐常规预防性使用抗菌药；•一旦出现感染，应首先根据经验选用抗菌药物，并及时根据培养或药敏结果调整用药；•强效或联合抗感染时，预防真菌二重感染。内科综合治疗并发症治疗低钠血症及顽固性腹水：低钠血症是失代偿期肝硬化的常见并发症，低钠血症、顽固性腹水与急性肾损伤相互关联。从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。水钠潴留所致的稀释性低钠血症是常见原因，临床上传统的补钠方法不仅疗效不佳。托伐普坦作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径。内科综合治疗并发症治疗急性肾损伤及肝肾综合症•保持有效循环血容量，低血压初始治疗建议静脉输注生理盐水；•顽固性低血容量性低血压患者可使用系统性血管活性药物，如特利加压素或去甲肾上腺素加白蛋白静滴，但在颅内高压是慎用；•保持平均动脉压≥75mmHg；•限制液体入量，24小时总入量不超过尿量+500~700ml；•人工肝支持治疗。内科综合治疗并发症治疗出血：•推荐常规预防性使用H2受体阻滞剂或PPI。•门静脉高压性出血者，降低门静脉压力。•显著凝血障碍者，可予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板，DIC者，可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素。•肝衰竭者常合并维生素K缺乏，故推荐常规用维生素K（5-10mg）。内科综合治疗并发症治疗肝肺综合征：PaO2≤80mmHg时应给予氧疗，通过鼻导管或面罩给予低流量氧（2-4L/min），对于氧气需要量增加的患者，可行加压面罩给氧或行气管插管后上同步呼吸机人工肝支持治疗治疗机制和方法人工肝是指通过体外的机械、理化或生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能的治疗方法，能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。适应证•各种原因引起的肝功能衰竭早、中期，INR在1.5-2.5之间和血小板＞50×109/L的患者为宜；晚期肝功能衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝功能衰竭诊断标准，但有肝功能衰竭倾向者，也可考虑早期干预。•晚期肝功能衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。人工肝支持治疗人工肝支持治疗相对禁忌证•严重活动性出血、或弥漫性血管内凝血者；•对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；•循环功能衰竭者；•心脑梗死非稳定期者；•妊娠晚期。人工肝支持治疗并发症人工肝治疗的并发症有出血、凝血、低血压、继发感染、过敏反应、低血钙、失衡综合征等。治疗前需充分评估并预防并发症的发生。随着人工肝技术的发展，并发症发生率逐渐下降，一旦出现，可根据具体情况给予相应处理。肝移植肝移植是治疗晚期肝功能衰竭最有效的治疗手段。适应证•各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗效果欠佳；•各种类型的终末期肝硬化。肝移植禁忌证：•绝对禁忌证：①难以控制的全身性感染；②肝外有难以根治的恶性肿