中药注射剂的安全性与合理用药〔20130910〕

中药注射剂——安全性与合理用药蓬安县人民医院·药剂科Page2目录中药注射剂概述中药注射剂的安全性及ADE分析临床用药原则和合理用药注意事项Page3一、中药注射剂概述1、中药注射剂的定义《中国药典》：中药注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。《中药注射剂学》：中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶液的灭菌粉末供注入体内的制剂。Page4一、中药注射剂概述2、中药注射剂的发展历程•中药注射剂作为传统中药创新发展的标志，为中西合璧的中国特色剂型，已问世70余年。•1940年代，八路军一二九师卫生队在十分艰苦的条件下，成功研制我国也是世界上第一个中药注射剂“柴胡注射液”，并于1954年，第一次实现工业化生产。•60年代，有“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20多个品种。其中2个品种以西药载入63版药典。•70年代，中药注射剂“大跃进”时期，经过临床试用、资料报道的就有700多种，其中23种载入77版药典。•80年代，中药注射剂达1400余种。Page5一、中药注射剂概述2、中药注射剂的发展历程•1990年，世界上第一只中药粉针剂型——双黄连粉针剂。同年删除了所有药典已收载中药注射剂品种。•2000年以后，进入单体化制备阶段。•2009年，部颁《国家基本药物目录》收载了“柴胡注射液”、“参麦注射液”、“生脉注射液”、“血栓通注射液”、“血塞通注射液”、“丹参注射液”等品种，表明了其在临床上的重要地位。•2010版《中国药典》收载了5个品种（双黄连、清开灵、止喘灵、灯盏细辛、灯盏花素）。•目前，批准在生产的中药注射剂约131种（不包括葛根素注射剂、莪术油注射液等以化学药品注册批准的品种）左右。Page6一、中药注射剂概述3、中药注射剂的分类及给药途径•按功能主治分为：清热解毒、活血化瘀、解表剂、补益剂、开窍剂、抗风湿、抗肿瘤、清热利湿等。•给药途径：静脉注射、肌内注射、局部病灶注射和穴位注射四种。4、中药注射剂的特点•与一般化学药品注射剂一样具有以下特点：药效迅速，作用可靠；适用于不宜口服的药物（避免刺激性、口服失活、膜过吸收低、首过效应）；适用于不宜口服给药的患者（神昏、惊厥、消化系统障碍等）。•成分复杂多样、质量难控制，并具有中医辨证特色。此外，穴位注射，有助于某些特定疾病的快速治疗。Page7二、中药注射剂的安全性及ADE分析1、中药注射剂的不良反应•2005年全国17.3万份ADR报表，中药：占14％（2422），中药注射剂：占75％。•2011年全国共852,799份ADR报表，中药注射剂ADR报告占比7.7％（65,572），其中严重报告4,034例次。•2011年中药注射剂报告数量排名居前的类别是理血剂、补益剂、开窍剂、解表剂、清热剂、祛痰剂，占中药注射剂总体报告的97.3%。•2011年中药注射剂不良反应/事件报告数量排名前3名的药品分别是清开灵注射剂、双黄连注射剂和参麦注射剂。Page8二、中药注射剂的安全性及ADE分析1、中药注射剂的不良反应•2001年11月—2007年11月，有10种中成药因发生不良反应被通报，中药注射剂就占8种。包括：清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、莪术油、鱼腥草、莲必治和参麦注射液等。•2012年全国药品不良反应监测网络共收到14个大类中药注射剂报告10.3万例次，其中严重不良反应报告5500余例次。仅以严重报告为例，所有中成药例次数排名前20位的，无一例外的都是中药注射剂。排前三的恰恰是临床上备受青睐的清开灵、参麦和双黄连注射剂。Page9二、中药注射剂的安全性及ADE分析1、中药注射剂的不良反应•近年来不良反应事件统计时间注射剂名称不良反应严重不良反应死亡案例03年1月-05年6月葛根素注射液1006例30例11例截止06年6月鱼腥草注射液5488例258例44例08年10月5日刺五加注射液——6例3例08年10月茵栀黄注射液4例——1例09年2月9-10日双黄连注射液3例——1例09年3月19日香丹注射液13例————11年全年喜炎平注射液1476例49例——11年全年脉络宁注射液1500例189例——Page10二、中药注射剂的安全性及ADE分析2、中药注射剂的安全性•近年来中药中药注射剂不良反应问题越加突显和受关注，形势不容乐观，我们应当对其高度重视。•ADR报告总数多或ADE报告比例高，并不意味着药品安全性水平下降，而是意味着我们掌握的信息越来越全面，对药品的风险更了解，对药品的评价依据更充分，监管决策更准确，风险也更可控。•随着中医治疗水平的提高及中药制剂工艺的改进，加之09年国家启动的中药注射剂安全性再评价工作的展开，中药注射剂的质量将逐步得以控制。如果对中药注射剂的生产流通做好严格质量控制，并做到合理和谨慎用药，其用药安全性可有很大保证。Page11二、中药注射剂的安全性及ADE分析3、中药注射剂ADR的临床表现严重过敏反应急性肾功能损害溶血性反应Page12二、中药注射剂的安全性及ADE分析3、中药注射剂ADR的临床表现累及系统-器官主要临床表现例数构成比例皮肤损害荨麻疹和大疱性表皮松解型药疹等59821.06%重度全身性损害过敏性休克58020.43%消化系统损害恶心、呕吐、腹痛、腹泻29410.36%呼吸系统损害气促、呼吸困难、咳嗽、哮喘36212.75%神经系统损害头痛、头晕、发热34011.98%循环系统损害心悸、血压升高36512.86%视觉损害眼睑水肿、球结膜水肿812.85%血液系统损害溶血性贫血、血小板减少1123.95%泌尿系统损害血尿、尿频、672.36%生殖系统损害外阴水肿、龟头皲裂、阴囊湿疹100.35%其他肌肉疼痛等301.06%合计——2839100%Page13二、中药注射剂的安全性及ADE分析3、中药注射剂ADR的临床表现临床作用致不良反应中药注射剂n百分比例清热解毒清开灵、双黄连、穿琥宁、莪术油、鱼腥草、柴胡、蒿甲醚、克毒清注射液14648.34活血化瘀葛根素、复方丹参、红花、路路通、川芎嗪、刺五加、灯盏花素、β-七叶皂苷注射液10434.44补益类黄芪、参麦、补骨脂注射液、鹿骨提取物3110.26抗肿瘤类香菇多糖注射液、蟾酥注射液61.99退黄护肝半边莲、茵栀黄、肝炎灵、田基黄、苦参注射液92.98祛风止痛祖师麻、肿节风、正清风痛灵注射液61.99•可看出ADR主要集中在清热解毒和活血化瘀类，可能与临床使用率有关。多为变态反应所致，累及多器官多系统。且肌内注射和静脉注射均有发生，说明中药注射剂不良反应具有多发性和普遍性特点。临床302例中药注射剂不良反应Page14二、中药注射剂的安全性及ADE分析4、中药注射剂ADR产生原因分析①药材、微粒、杂质因素②患者因素③临床因素④制剂工艺Page154、中药注射剂ADR产生原因分析（1）药材、微粒和杂质因素中药成分的复杂多样，中药注射剂由单味药或复方药制备而成。其成分具有多样性、不确定性。不同来源（产地、采收、加工、气候、环境、炮制等）的同种药材，其有效成分和其他成分（如：蛋白质、多肽、多糖等大分子物质，鞣质，小分子物质或其代谢产物等杂质）含量有差异。不溶性微粒•能引起肉芽肿和肺气肿，造成供氧不足，引起静脉炎、局部组织血栓和坏死，造成过敏反应、热源反应及肿瘤样反应，具有较大的危害性。PH改变可导致溶解度降低，析出微粒，如：清开灵注射液（PH6.8～7.5），微粒数：氯化钠中＜葡萄糖中。Page164、中药注射剂ADR产生原因分析体质差异•中药注射剂是从植物、动物甚至矿物药材中提取而成，含有蛋白质、鞣质、树脂、淀粉等杂质，对过敏体质的患者易产生不良反应。而老年人、体弱者、儿童或肝肾功能不全的患者因对药物代谢能力低，机体耐受力较差，也易发生中毒和过敏反应。原发病有一定关联•部分注射剂的ADR是在一定的病理条件下发生的。•临床研究：清开灵CNS原发病发生CNS不良反应（31%）＞非CNS原发病者（3%）原因：患CNS疾病时血脑屏障通透性增强，进入CNS药液增多。（2）患者因素Page174、中药注射剂ADR产生原因分析（3）临床因素辨证不当•中药注射液在临床应用时应按中医辨证施治，只有证药相符才能合理安全地用药，并使其药效得到完全发挥，毒副作用降至最低。而在临床上，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用复方丹参注射液”，这是医生(包括中医和西医)圈内形成的不成文的法则。使用中药制剂大多数是西医医生，他们往往是依据药品说明书使用中药注射剂，而说明书上陈述的多为实验研究及药理学研究内容，功能主治或适应症内容也大多是西医病名，缺乏对中药药理药性的描述。只能是凭借对组方药物的了解与经验来用药。Page184、中药注射剂ADR产生原因分析（3）临床因素辨证不当例：发热反应使用清热解毒类注射液（清开灵、双黄连注射液等）•对虽有体温升高但属中医风寒束表或风寒束肺的患者，使用清热解毒类注射液治疗，可使患者卫阳闭束、表寒不解，反出现寒战、发热、体温上升的情况。•这就是中医所谓的“证”与现代医学的“症”的差异，使用中药注射剂一定要辨好证。Page194、中药注射剂ADR产生原因分析（3）临床因素辨证不当例：患者因头昏、周身酸痛、血压升高就诊•对于这类无体虚的患者使用补益剂则会出现心悸、眩晕、血压升高等不良反应。湿热内盛肝阳上亢实热证黄芪注射液（补气）湿热加重肝阳更亢血压持续升高葛根素注射液（化痰祛湿清热，活血化瘀）实证、阴虚阳盛忌用头昏加重伴恶心、纳呆，血压持续升高症状缓解Page204、中药注射剂ADR产生原因分析（3）临床因素配伍不合理•目前，中药注射剂临床单独使用较少，多与其他药物（包括西药）联合使用，由于中药注射液的成分复杂，与输液及其他药物配伍不当，会产生溶液的pH改变、澄明度变化、絮状物或沉淀出现、颜色改变等一系列物理、化学反应。•临床统计表明，复方丹参注射液加入低分子右旋糖酐注射液中静脉滴注，较易引起过敏反应，大多数中药注射剂的成分较复杂与含氯化钠的输液配伍时易产生盐析作用而产生沉淀。Page21中药注射剂和西药配伍禁忌Page224、中药注射剂ADR产生原因分析（3）临床因素超剂量使用•受“中药安全无毒副作用”思想的影响，临床中常出现随意加大中药注射液用量的情况。据报道，中药注射剂浓度与微粒成正比，微粒数随药物浓度而变化。另有研究表明，临床给药过程中药品浓度过大或给药速度过快，均可能导致头晕、疼痛、刺激性皮炎等不良反应的发生。选用溶媒不当•据有关资料报道，参麦注射液、丹参注射液等中药注射剂的pH值为4～6.5，与0.9%的氯化钠注射液配伍后可能会产生大量的不溶性微粒，增加不良反应的发生机会，一般应用5%或10%的葡萄糖注射液稀释后静滴。Page234、中药注射剂ADR产生原因分析（4）制剂工艺目前中药注射剂多用水煎醇沉法或水煎醇沉和蒸馏法并用等方式提取单体或有效部位。•水煎醇沉法：有效成分损失较大、多种杂质不易彻底除尽、产品稳定性较差、质量不易控制、ADR较多、药液受热时间长、生产周期较长、能耗高等。•蒸馏法：混合型挥发性成分，质量难保证。Page24三、临床用药原则和合理用药注意事项1、中药注射剂使用基本原则•1）选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。•2）辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。•3）严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。Page25三、临床用药原则和合理用药注意事项1、中药注射剂使用基本原则•4）严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与