儿童眼科局部用药研究进展

儿童眼科局部用药研究进展一、眼科儿童用药的生理特点(一)儿童眼的生理特点新生儿、婴儿代谢及排泄功能尚未发育完善致药物半衰期较长儿童的血容量较成人少滴眼后血药浓度远高于成人，特别是新生儿、婴儿新生儿的血容量只有成人的5%，全身不良反应风险要远高于成人PassoMSetal.Ophthalmol1984,91:1361(一)儿童眼的生理特点儿童的眼球容积3岁与成人接近，新生儿约为成人的1/2，新生儿50%药量可达到成年人相同眼部药物浓度儿童的眼部组织稚嫩尽可能选择不含防腐剂及刺激性小的眼药水(二)儿童眼科局部用药的剂量选择采用成人滴眼液的浓度和容积，目前尚缺乏专为儿童设计的眼液和药瓶，故同类滴眼剂中选择浓度最低、用药次数最少的眼剂。二、儿童眼科外用药研究进展(一)国外1997年美国国会通过了《食品药品监督管理局现代化法》给予进行儿科药品测试的新药6个月的专利权延长期2002年通过的《最佳儿童医药品法案》允许FDA要求药品制造商进行由美国国立卫生研究院赞助的儿科药品测试2003年《儿科研究平安法》允许FDA批准由药品制造商赞助的儿科药品临床实验上世纪：少数眼局部用药准许用于儿童，大部分药物“表示外使用”(off-labeluse)截至2014.12，美国、英国和意大利共有199个眼局部用药物上市，其中有76个至少在其中一个国家获得批准，在三国均获准用于儿童者有13个，然而各个国家准许的年龄差异悬殊。BritishNationalFormularyforChildren2009Fortingurraetal.BMCPediatrics2012,12:8PDR.net三国批准滴眼剂儿童应用的现状药物批准状态意大利英国美国抗过敏药物抗组胺药*氮䓬斯汀≥4y≥4y≥3y*依美斯汀≥3y≥3y≥3y*依匹斯汀≥12y≥12y≥2y左卡巴斯汀所有未授权未授权贝他斯汀未授权未授权≥2y*酮替芬≥3y≥3y≥3y*奥洛他定≥3y≥3y≥3y阿卡他定未授权未授权≥2y意大利英国美国过敏介质阻释药*洛度沙胺所有≥4y≥2y色甘酸钠未授权所有未授权吡嘧司特未授权未授权≥3y*奈多罗米≥6y≥6y≥3y减轻充血药萘甲唑林≥10y未授权未授权羟甲唑林≥3y未授权≥6y四氢唑林≥3y未授权≥6y意大利英国美国抗组胺药+减轻充血药扑尔敏+四氢唑林≥3y未授权未授权非尼拉敏+四氢唑林≥3y未授权未授权过敏介质阻释药+减轻充血药色甘酸钠+四氢唑林≥3y未授权未授权收敛药+减轻充血药硫酸锌+四氢唑林未授权未授权≥6y减轻充血药+润湿剂四氢唑林+PV-I未授权未授权≥6y+右旋糖酐70+聚乙二醇400意大利英国美国抗炎药物地塞米松1m所有未授权*氟米龙≥2y≥2y≥2y泼尼松龙未授权所有未授权氢化可的松1m所有未授权双氯芬酸钠≥3y未授权未授权酮洛酸未授权未授权≥2y吲哚美辛≥3y未授权未授权奈帕芬胺未授权未授权≥10y意大利英国美国抗感染药物氯霉素≥3y所有未授权新霉素未授权≥2y未授权*庆大霉素≥3y所有≥1y妥布霉素≥1y未授权未授权阿奇霉素未授权未授权≥1y意大利英国美国碘苷≥2y未授权未授权阿昔洛韦所有所有未授权三氟胸苷所有未授权≥1y更昔洛韦未授权未授权≥2y聚维酮碘1m未授权未授权意大利英国美国抗感染药物诺氟沙星未授权未授权≥1y洛美沙星≥1y未授权未授权*环丙沙星所有≥1y≥1y氧氟沙星未授权1m1m*左氧氟沙星≥1y≥1y≥1y加替沙星未授权未授权≥1y莫昔沙星1m未授权≥1y倍西沙星未授权未授权≥1y意大利英国美国复方抗菌药物新霉素+多黏菌素B+杆菌肽未授权≥2y未授权新霉素+多黏菌素B+地塞米松未授权所有≥2y妥布霉素+地塞米松未授权未授权≥2y妥布霉素+氟米龙未授权未授权≥2y醋酰磺胺+泼尼松龙未授权未授权≥6y意大利英国美国抗青光眼药物噻吗洛尔1m未授权未授权多唑胺所有未授权所有阿可乐定≥12y≥12y未授权溴莫尼定≥12y未授权≥2y毛果芸香碱≥3y未授权≥2y噻吗洛尔+多唑胺≥2y未授权≥2y噻吗洛尔+溴莫尼定未授权未授权≥2y溴莫尼定+布林唑胺未授权未授权≥2y贝马前列素未授权未授权≥16y曲伏前列素欧盟—2月--18岁≥16y意大利英国美国扩瞳/睫状肌麻痹剂阿托品未授权3m(葡萄膜炎除外)未授权*环喷托酯≥3y3m所有后马托品未授权3m未授权托吡卡胺3m所有未授权新福林≥12y所有(10%未批)未授权环喷托酯+新福林未授权未授权所有局部麻醉药物利多卡因未授权所有未授权奥布卡因未授权所有未授权丙美卡因未授权所有所有丁卡因未授权所有未授权意大利英国美国人工泪液聚乙烯醇未授权所有未授权羧甲基纤维素钠未授权所有未授权羟丙甲基纤维素未授权所有未授权透明质酸钠未授权所有未授权羟丙甲基纤维素+未授权未授权所有甘油羟丙甲基纤维素+未授权所有未授权右旋糖苷70羟丙甲基纤维素+未授权未授权≥6y甘油+聚乙二醇400(二)国内眼科外用药研究进展*国内药品监管部门对儿童眼科局部用药至今尚无明确统一批示，只能“超说明书”用药。而且就儿童用药，同一种药物不同厂家的说明书存在不同的规定。如：左氧氟沙星滴眼液≥1y：山东博士伦福瑞达等不明确：其它一些制药企业《中国国家处方集》(化学药品与生物制品۰儿童版，简称“儿童处方集”)卫生部2007年委托中国医院协会组织国内200多名专家进行编写工作。根据WHO的指导性文件，借鉴英国等西方发达国家及WHO编写的处方集的经验。首部专为儿童编著的临床用药指导文献《中国国家处方集》(化学药品与生物制品۰儿童版，简称“儿童处方集”)按照【适应症】【注意事项】【禁忌症】【不良反应】【用法和用量】【制剂与规格】进行编写，内容详尽，包括眼部感染、过敏性结膜炎和青光眼的药物治疗方案，对临床有指导意义，是一本符合行业规范和共识的处方集。规范了行业用药，维护儿童看病权益同时维护医师的权益。眼科疾病用药的内容眼科疾病用药的概论：给药方式和途径，污染的控制眼部感染及其用药：抗细菌药，抗真菌药，抗病毒药眼用抗炎药：糖皮质激素，其他抗炎药散瞳药和睫状肌麻痹药青光眼及其用药:肾上腺素受体拮抗药，前列腺素类药，肾上腺素受体激动药，碳酸酐酶抑制药，抗M胆碱药，高渗药眼用局部麻醉药眼科其它用药：人工泪液、眼用润滑剂及收敛药，眼科诊断、围手术期用制剂，眼用抑制新生血管药物中华人民共和国卫生部令（第53号，2007年2月14日）给药方式及途径1.结膜囊内给药2.结膜囊冲洗3.结膜下注射4.眼内注射5.全身给药《中国国家处方集》儿童结膜囊给药注意事项1.牵开下眼睑，滴入下穹窿，滴药后尽量闭眼，新生儿和婴幼儿待其睁眼滴入内眦部。一滴足够。2.婴幼儿的结膜囊容量很小，点眼后溢出眼外的眼液要及时擦除，避免眼睑周围皮肤吸收造成全身副作用。3.两种眼液间隔5分钟。4.滴眼后压迫鼻泪管5-10min，减少全身副作用。眼药污染的控制患者自用的多剂量包装的眼药，首次开封后不超过4周医院病房内的眼药开封后1周弃用出院的患者，出院当天提供新的未开封的眼液门诊使用的眼液以单剂量为好，多剂量包装当日弃用感染高风险的地方尽量选用单剂量包装眼液诊断用染料，如荧光素钠，以单剂量包装为好手术前使用的滴眼液在手术时弃用，提供新的滴眼液手术时使用的眼液以单剂量为好，如为多剂量应在手术结束时弃用。内眼手术所使用的制剂必须是等渗且不含防腐剂和抗氧药收录各类药物共44个抗炎药10个抗感染药16个抗青光眼药7个扩瞳及睫状肌麻痹药4个局麻药3个人工泪及润滑剂3个眼部诊断剂1个《中国国家处方集》眼部感染及其用药抗细菌药氯霉素新生儿、早产儿禁用(新生儿、2岁)环丙沙星不推荐1岁以下儿童使用(一致)夫西地酸新生儿慎用庆大霉素新生儿慎用左氧氟沙星不推荐1岁以下儿童使用(一致)氧氟沙星不推荐1岁以下儿童使用(一致)妥布霉素红霉素新霉素/地塞米松滴眼液四环素/可的松眼膏妥布霉素/地塞米松2岁以下儿童慎用庆大霉素/氟米龙滴眼液抗真菌药那他霉素必要时用两性霉素B玻璃体腔注射0.001-0.005mg/0.1ml抗病毒药更昔洛韦阿昔洛韦用于婴幼儿和儿童利巴韦林3岁儿童（口服）眼用抗炎药糖皮质激素泼尼松龙用于婴幼儿和儿童(--)氟米龙2岁以下婴幼儿慎用(一致)可的松--地塞米松2岁以下婴幼儿慎用(--)氯替泼诺2岁以下婴幼儿慎用其他抗炎药依美斯汀用于3岁以上儿童(一致)奥洛他定用于4-18岁儿童(一致)色甘酸钠--(--)洛度沙胺--(用于4-18岁儿童)吡嘧司特--散瞳药和睫状肌麻痹药后马托品用于12岁以上儿童（用于3月龄-18岁）环喷托酯用于3月龄-18岁(一致)托吡卡胺用于婴幼儿和儿童(一致)托吡卡胺+新福林--青光眼及其用药β肾上腺素受体拮抗剂#卡替洛尔（未批准用于儿童）#左布诺洛尔#噻吗洛尔#倍他洛尔（未批准用于儿童）前列腺素类药物拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比马前列腺素比β肾上腺素受体拮抗剂强，次数少，眼科医师开具，幼儿不宜肾上腺素受体激动剂#溴莫尼定碳酸酐酶抑制药#乙酰唑胺(必要时用于1月龄-18岁，静注或口服)缩瞳药毛果芸香碱用于1月龄-18岁(一致)局部麻醉药丁卡因--奥布卡因--丙美卡因--人工泪、润滑剂和术中用药羟丙基甲基纤维素--（--）卡波姆--（--）玻璃酸钠--（--）眼诊断剂荧光素钠--（--）三、氟喹诺酮类滴眼液在儿童的应用（一）上世纪90年代中期国外研究口服喹诺酮类药物能引起幼年动物的关节病变。眼局部应用本类药物并不引起幼年动物关节病变。定论：1岁以下婴幼儿的安全性和有效性尚未确定（二）国内学术界--口服不宜用，眼局部也不宜用《中国国家处方集》(2010版)编写中存在争议《中国国家处方集》(儿童版)(2013版)--不推荐1岁以下婴幼儿使用--（三）氟喹诺酮--儿童应用安全性评价1.萘啶酸1972年，1例22岁女患者--关节疼痛、肿胀、行走困难2.喹诺酮药物对动物关节软骨的毒性研究1)不同种类动物损害程度不同2)明显剂量毒性反应关系3)不同药物毒性强度不同1、2代毒性偏大，第3代毒性较小SchluterG.AmJmed,1987,82(Suppl.4A):91-93结语儿童用药的有效性和安全性，越来越受到全社会的关注，从政府到医院，到医药学专家，到制药企业，这个过程需要凝聚全社会的智慧和力量。小到制备儿童专属的眼用滴剂，大到国家立法机关制订关法案，再到儿童用药的临床研究。未来的路还有很多事情可做，很多事情要做。需要大家共勉。谢谢