7灭菌工艺的验证- 灭菌隧道

灭菌工艺的验证-去热原隧道吴旭[e-mail]内容•新版GMP对灭菌工艺及验证的要求•灭菌工艺验证的流程•定期的再验证新版GMP对灭菌工艺及验证的要求吴旭新版GMP对灭菌工艺的具体要求•新版GMP附录一第11章灭菌工艺•新版GMP附录一第12章灭菌方法在章节中明确列出了灭菌工艺的几种方式•热力学灭菌湿热灭菌干热灭菌•离子辐射•环氧乙烷•除菌过滤这里着重探讨干热灭菌新版GMP的要求在章节中明确给出了灭菌工艺验证的部分接受标准及要求如：第六十一条无菌药品应当尽可能采用加热方式进行昀终灭菌，昀终灭菌产品中的微生物的存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行昀终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于昀终灭菌。第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。隧道烘箱的验证目的-在生产中，分装线的隧道烘箱通常用于去热原，验证的目的是达到3log单位的内毒素下降。-如果干热烘箱用于灭菌，验证的目的是6个log单位的无菌分装线灭菌工艺验证的流程吴旭验证的概念–验证大纲（ValidationMasterPlan）–使用要求（UserRequirementSpecification）–功能设计规范（FunctionalDesignSpecification）–设计确认（DesignQualification）–工厂接受测试（FactoryAcceptanceTest）–现场接受测试（SiteAcceptanceTest)–安装确认（InstallationQualification）–运行确认（OperationalQualification）–计算机验证（ComputerSystemValidation）–工艺验证/确认(ProcessValidation/PerformanceQualification）–清洁验证(CleaningValidation)–分析方法验证(AnalyticalMethodValidation)第七十二条干热灭菌符合以下要求：•（一）干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，•阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高•效过滤器应当经过完整性测试。•（二）干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战•试验。•（三）干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记•录。按照V模式的验证方法性能要求安装要求运行要求流程性能确认运行确认系统安装确认对应关系工艺要求和产品要求工艺验证设计文件需求确认隧道烘箱用户要求URS工艺描述•生产流程介绍西林瓶的尺寸产能预热段加热段冷却段西林瓶西林瓶用户要求URS•隧道验证的主要合格标准•灭菌的效果达到要求,(Temp&Time;3log的内毒素下降)•隧道烘箱内的环境要求隧道内要达到ISO5预热段HEPAH13加热段HEPAH13冷却段HEPAH14或U15各区域的风速必须均匀用户要求URS•厂家的技术指标-隧道内温度的分布范围-加热段的最高温度•环境和安全要求•技术要求-各区域提供风速探头-各区域之间的压差控制•布局要求•机械部分的要求•电气部分的要求•控制系统的要求：监控探头和控制探头，探头精度•介质的要求•验证的要求-隧道内要求配备粒子采样仪的采样口-HEPA配有检测口FDS功能标准•由供应商提供•包括设备部分和控制系统•大多设备的FDS都是针对型号编写的,•可以要求供应商提供FDS/URS符合表•对验证的设计也是FDS的一部分DQ设计确认•DQ的参考资料,URS/FDS/图纸/GMP法规•确保FDS的设计要求满足URS和法规的要求•对于FDS和URS的不符合项,需要作出决定是整改还是接受•从DQ开始,所有的文件变更都是GMP检查的范围!•DQ的重要内容就是对URS的关键参数和功能进行检查和追溯FAT工厂测试•在出厂之前对设备进行整体的测试•对制造文件的详细检查,材料,HEPA证书•对于IQ/OQ中一些无法检查的项目,需要安排在FAT中进行•一些控制功能的模拟,一些挑战实验SAT现场测试•设备在现场组装完成后进行的整体测试系统的联机运行倒瓶率碎瓶率•确保系统能按设计要求正常运转•是对员工进行培训的机会•开始准备SOP•可以作为IQ的准备目前很多项目采用调试和确认相结合的方式，这对验证的要求更高IQ安装确认•文件的检查•设备的安装检查•HEPA的证书•仪表的检查•介质的检查•设备主要特性及安全特性的检查•控制系统的安装检查OQ运行确认•HEPA的检漏测试•LOOP测试•仪表的校准（控制用仪表和记录用仪表）•安全检查•报警测试•整体性能测试不同段的风速空载模式下的温度分度•程序运行•电子记录和电子签名的测试PQ性能确认-灭菌隧道前提条件•IQOQ完成•程序及装载的预测试完成(不同规格的西林瓶的设置参数)•验证仪器的确认完成•SOP完成,确定所用的程序和装载方式•人员培训完成•所有的测试材料准备完毕对装载的考虑•首先需要列出所有需要测试的西林瓶10ml,20ml,30ml,需要考虑空载，昀大装载，走空模式，需要确定隧道进瓶处的挡板开启度……当验证完成后，装载方式是不允许进行改变的对验证仪器的考虑•验证仪器必须是经过校准和验证的•验证仪器的技术指标必须达到标准：温度：±2.0OC,压力±1.0Pa•验证的数据必须是真实可靠的，不能修改•由于多数采用热电偶进行温度分布，在使用前和使用后必须进行校准温度分布点的考虑•通常不少于12根探头•采用均匀分布的原则布置探头•探头随着履带向前移动•热电偶的布置必须真实的反映昀差状况在预测试时需要考虑探头在瓶内的位置PQ性能确认-灭菌隧道PQ中的重要测试项目•对于每一种装载,重复三次•空腔体温度分布•走空模式的温度分布•昀大装载的温度分布•内毒素挑战实验•性能的测试冷却后是否达到室温PQ性能确认-隧道PQ中的重要测试项目•对于每一种规格,重复三次，可以考虑昀大和昀小规格•内毒素挑战实验昀低温度OQ中必须进行HEPA的完整性测试，干热灭菌设备的风险远高于湿热灭菌柜案例分析：外企在生产中大都采用灭菌柜而避免使用干热烘箱偏差管理和变更控制•对于确认中出现的偏差必须遵循偏差管理的流程.•如果需要变更,则还需要遵循变更的流程.再验证•程序和装载发生变化后,必须进行再验证•使用一定周期后,必须对程序和装载进行再次确认.通常为一年•再验证的策略是列出程序和装载的列表,有选择地对关键装载进行再验证总结•从外企的角度出发，灭菌工艺的不是一个新的规定。中国新版GMP和EUGMP是比较接近的。因此许多外企已经有了多年的实践。大多数外企在进行无菌生产时遵循的公司全球的质量标准•GMP给出的许多是昀低的标准和指导原则，具体的实施需要更多的参考一些指南•药品生产验证指南•Draft#12INDUSTRIALMOISTHEATSTERILIZATIONINAUTOCLAVECYCLEDEVELOPMENT,validationandroutineoperationPDAtechnicalmonographNo.1-2002revisionNovember2001•HealthTechnicalMemorandum2010sterilization•EN285Sterilization–largesteamsterilizers•EN554Sterilizationofmedicaldevices–Validationandroutinecontrolofsterilizationbymoistheat•国内企业按照新标准对现有的系统进行验证不一定会得到满意的结果现有的接受标准和验证方法可能都需要重新考虑•灭菌工艺验证的代价是昂贵的谢谢大家！