ACS抗栓治疗临床获益与出血风险平衡

ACS抗栓治疗风险评估的价值首都医科大学附属安贞医院周玉杰AndersonJL,AdamsCD,AntmanEM,etal.JAmCollCardiol.2007;50(7):e1-e157.HammCW,BassandJP,AgewallS,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.ACS临床分类ST段抬高入院胸痛拟诊ECG心脏标志物诊断非ST段抬高UANSTEMISTEMIACSST-T改变不升高升高不完全阻塞完全阻塞正常或不确定长期•动脉粥样硬化斑块的形成与发展急性期急性发作前ACS的持续病理进程•斑块破裂或侵蚀→血小板聚集→血栓形成•长期内皮功能障碍、炎症反应•多个破裂斑块和血栓的持续存在血小板参与ACS病理各个环节GawazM,LangerH,MayAE.JClinInvest.2005;115(12):3378-84.血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石血小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1β刺激内皮细胞分泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成易损性斑块是导致ACS的病理基础正常①.破裂斑块②.侵蚀斑块③.钙化结节斑块易损性斑块的3种主要组织学亚型：伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块均为易损性斑块(VulnerablePlaque)。NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.2003;108(14):1664-72.致罪犯病变比例≈70%周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.PollackCVJr,GoldbergAD.JEmergMed.2008;34(4):417-28.胶原暴露组织因子血栓斑块破裂内皮损伤血管收缩血小板活化血小板粘附、聚集、释放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血流减慢血块收缩坚固血小板在ACS急性期血栓形成中的作用ACS冠状动脉血栓形成对血小板依赖更高动脉血栓形成静脉血栓形成高流速、高度依赖血小板低流速、对血小板依赖度很低周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.抗血小板抗凝纤溶血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶动脉粥样硬化斑块破裂－－＋抗血小板是抗栓治疗最重要的手段之一TracyWang,presentedatACC30thMar,2009缺血风险出血缺血风险：•死亡•MI•中风•急性/亚急性血栓形成•无复流现象出血：•血流动力学障碍/低血压•停用抗血小板药物•输血的不良反应•交感兴奋•…如何平衡？通常面临的临床实际情况…ACS抗栓治疗是否需要风险评估?缺血危险评估的标准化——GRACE评分氯吡格雷是ACS抗栓治疗出血与缺血平衡之道出血危险评估的标准化——CRUSADE评分GRACE研究显示，ACS患者出院后仍面临死亡和缺血高风险患者比例（%）GoldbergRJ,CurrieK,WhiteK,etal.AmJCardiol2004;93:288–29316,834例ACS患者出院后6个月结局GRACE研究提示ACS长期预后和多种风险因素密切相关肾功能不全既往心梗糖尿病心衰高龄鉴于众多ACS远期风险因素，GRACE评分应运而生GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险，从而正确选择早期治疗策略(介入或药物)，及更为个体化的二级预防治疗2010年GRACE英国-比利时亚组长期随访验证：GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍FoxKA,CarruthersKF,DunbarDR,etal.EurHeartJ.2010;31(22):2755-64.低危中危高危存活概率时间(天)与低危比较：高危：HR6.36(95%CI:4.95-8.16),P0.0001中危：HR2.14(95%CI:1.63-2.81),P0.0001权威指南推荐：应在ACS入院及随后诊治过程中使用GRACE评分应当在入院起始阶段以及随后临床诊治过程中，用危险评分工具（如GRACE）给患者做危险分层评估（IB）2011ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2危险分层工具，如TIMI积分、GRACE评分或PURSUIT危险评分，都可在临床中使用，对可能符合ACS诊断的患者，有助于决定其起始治疗策略（IIaB）2011ESCUA/NSTEMI指南1ACS抗栓治疗是否需要风险评估?缺血危险评估的标准化——GRACE评分氯吡格雷是ACS抗栓治疗出血与缺血平衡之道出血危险评估的标准化——CRUSADE评分临床疗效提高同时，如何面对出血风险？出血致死亡风险增加的可能机制休克输血各种危险因素出血停用抗血小板药贫血炎症缺血支架血栓死亡EurHeartJ.2011Aug;32(15):1854-64大出血0-1天2-7天8-30天31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值0.0010.0010.0010.120.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天2-7天8-30天31天输血0-1天2-7天8-30天31天HR(95%CI)ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性对ACS患者远期结局的持续影响大出血/输血的影响更甚于缺血EurHeartJ.2009;30:1457-1466.小出血影响患者远期临床结局和治疗用药小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高小出血可导致抗血小板停药率增加25.0%13.0%44.9%10.9%0%10%20%30%40%50%60%70%MACE停用抗血小板药小出血(+)小出血(-)P=0.001P0.001Circulation2009;119:987-995滋扰性出血降低患者抗血小板治疗效果对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示：滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性85.7%13.6%0.7%滋扰性出血内出血alarming11.1%滋扰性出血患者停用了氯吡格雷DES后双联抗血小板患者(N=2360)32.4%32.4%发生出血事件(n=837)RoyP,etal.,AmJCardiol.2008;102:1614-1617.出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3%vs用药者7.8%，P0.0001)N=26,451，入选自PURSUIT,PARAGONA&B，SYNERGYPCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件AmHeartJ.2010;160:1056-1064.e2.出血评估的有效工具出台——CRUSADE出血评分CRUSADE出血评分计算器（可从获得）Circulation2009;119;1873-1882根据PCI前出血风险制订治疗策略可降低出血NCDR注册研究中，按PCI前出血风险度进行分层发现：出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险30.83540.324.323.923.223.823.322.12117.814.4051015202530354045Bleeding(%)MCBCBLow(1%)M=Manualcomp.C=ClosureonlyB=BivalonlyBC=Bival+closureP0.001forallintra-riskgroupcomparisonsMCBCBIntermediate(1-3%)MCBCBHigh(3%)Intermediate†N=746,727*NCDRbleedingrisk1%†NCDRbleedingrisk1-3%‡NCDRbleedingrisk3%Low*N=475,152High‡N=301,056JAMA，2010;303:2156-2164出血风险评估和防治措施进入指南推荐2007年ESCUA/NSTEMI指南：出血风险的评估是决策过程的重要组成部分I-B制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法(血管途径)I-BEurHeartJ.2007;28:1598–1660.EurHeartJ,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq2772010年ESC心肌血运重建指南强调：出血导致结局恶化，可通过以下措施避免•规范评估并记录每一位患者的出血风险•避免交叉使用UFH和LMWH•基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量•高危出血患者使用桡动脉通路•PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症•如在导管室，应选择下游使用GPIIb/IIIa抑制剂，而不是上游2011年ESC指南中首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估ACS抗栓治疗是否需要风险评估?缺血危险评估的标准化——GRACE评分氯吡格雷是ACS抗栓治疗出血与缺血平衡之道出血危险评估的标准化——CRUSADE评分NSTE-ACS•ST压低•心肌酶升高•复发缺血•左室功能障碍•糖尿病•高龄•慢性肾功能不全STEMI•高龄•Killip高分级•既往心梗•大面积心梗•溶栓失败•糖尿病•慢性肾病ACS患者中，缺血与出血事件的危险因素密不可分PCIPATIENTS•女性•高龄•慢性肾功能不全•既往PCI•心源性休克•NYHA2级•既往瓣膜手术缺血事件出血事件MehtaS,AHA2007Riskmodelfrom302,152ptsIntheNCDRdatabase2011ESC和ACC/AHANSTE-ACS指南2007ACC/AHASTEMI指南NSTE-ACSSTEMIPCIPATIENTS制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素EurHeartJ.2003;24:1815-1823.高龄、肾功能不全显著增高出血危险变量校正OR95%CIP值年龄(每递增10岁)1.281.21-1.370.0001女性1.431.23-1.660.0001肾功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.130.0001平均动脉压(每递减20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡抗血小板药物作用机制比较JenningsLK,etal.CurrOpinCardiol.2008Jul;23(4):302-8.凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增α颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗剂xx氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受体抑制剂可逆性不可逆不可逆可逆激活药物前体，受代谢限制前体，不受代谢限制活性药物起效时间2-4h30min30min持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药5