易栓症诊断中国专家共识解读

易栓症诊断中国专家共识解读北京协和医院血液科赵永强易栓症、ITP、DIC、vWD、TTP学组专家共识2012-7拟定(贵阳)2012-9草案(苏州)2012-11定稿易栓症共识的形成国内外无成熟的专门共识国内首次共识仅涉及诊断仅纳入证据比较充分的推荐意见抛砖引玉，择机修订易栓症命名的沿革高凝倾向（hypercoagulabletendency）高凝状态（hypercoagulablestates）容易使人们的认识局限于凝血活性增高，而且未能体现高血栓形成风险。易栓症（thromophilia）已成为目前最常用的术语易栓症的定义并非一个独立的疾病并不一定指疾病，可以是生理或病理状态易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识易栓症的分类遗传性易栓症(Inheritedthrombophilia)获得性易栓症(Acquiredthrombophilia)2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识一、遗传性抗凝蛋白缺陷1.抗凝血酶缺陷(AT缺陷)2.蛋白C缺陷(PC缺陷)3.蛋白S缺陷(PS缺陷)4.凝血酶调节蛋白缺陷(TM缺陷)5.组织因子途径抑制物(TFPI)基因多态性二、遗传性凝血因子缺陷1.抗活化的蛋白C症(APC-R)(因子VLeiden突变)2.凝血酶原G20210A突变3.异常纤维蛋白原血症4.凝血因子XII缺陷？遗传性易栓症2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识三、遗传性纤溶蛋白缺陷1.异常纤溶酶原血症2.组织型纤溶酶原活化物(tPA)缺陷症3.纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多症4.凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物（TAFI)增多四、遗传性代谢缺陷1.亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)变异型677T（高同型半胱氨酸血症）2.富组氨酸糖蛋白增多症3.高脂蛋白a血症遗传性易栓症2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识五、遗传性凝血因子水平升高：FVIII、IX、XI、vWF等因子六、血型非O血型遗传性易栓症2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识遗传性易栓症的人种差异50%10%40%10%50%40%抗凝蛋白缺乏其他/未明APC-R(Geneticdefect?)APC-R(FVLeiden)中国汉族人群高加索人群其他/未明抗凝蛋白缺乏获得性易栓症一、易栓疾病1.抗磷脂综合征2.恶性肿瘤3.骨髓增生性疾病4.PNH5.获得性抗凝蛋白缺乏(肾病综合征)6.急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等)7.炎性肠病二、易栓状态1.高龄2.长时间制动4.创伤及手术5.妊娠和产褥期6.口服避孕药及激素替代疗法7.肿瘤放化疗8.中心静脉插管9.使用造血生长因子2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识易栓症的诊断遗传性易栓症的筛查对象：VTE等血栓事件的患者①发病年龄较轻（50岁）；②有明确VTE家族史；③复发性VTE；④少见部位（如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等）的VTE；⑤特发性VTE(无诱因VTE)；⑥女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE；⑦复发性不良妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）；⑧口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死；⑨新生儿暴发性紫癜。2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识Who?遗传性易栓症的筛查对象已知存在遗传性易栓症的VTE患者的一级亲属*患获得性易栓疾病或存在获得性易栓因素时建议进行相应遗传性缺陷的检测*所有一级亲属？(2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识)Who?Blood2009113:5314-5322Why?遗传性易栓症实验室筛查项目推荐汉族人群抗原测定蛋白C活性蛋白S活性抗凝血酶活性2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识What?APC-R(FVLeiden)凝血酶原G20210A×3493名志愿者按年龄和性别统计出PC、PS、AT活性的参考值以均数减去2个标准差界定抗凝蛋白缺乏：PC缺乏1.15％PS缺乏1.49％AT缺乏2.29％Why?抗凝蛋白缺乏（VTE患者中）n抗凝蛋白缺乏ATPCPSTotal中国大陆(Bai,2000)875(5.7%)8(9.2%)13(14.9%)26(29.9%)台湾(Shen,1997)853(3.5%)16(18.8%)28(32.9%)47(55.3%)香港(Liu,1994)525(9.6%)9(17.3%)10(19.2%)24(46.1%)日本(Suehisa,20011132(1.8%)9(8.0%)20(17.7%)31(27.4%)欧洲(denHeijer,1996)26910(3.7%)15(5.6%)7(2.6%)32(11.9%)Why?Why?94例VTE患者检测了抗凝蛋白PC缺乏13.8％PS缺乏5.3％AT缺乏5.3％合计24.4％FVLeiden突变*高加索人群中因子VLeiden突变的检出率3~7%*尽管亚裔人群中APC-R阳性检出率与高加索人群相似，但非FVLeiden相关APC-R阳性FVLeidenVTE患者对照人群VTE患者对照人群中国汉族大陆(Chu,1996)5/31(16%)5/106(4.7%)0/310/141(Bai,2000)4/87(4.6%)0/600/870/60台湾(Shen,1997)0/850/85日本(Zama,1996)3/33(9%)0/630/290/53欧洲(Koster,1993)(denHeijer,1996)64/301(21%)14/301(5%)47/269(17.5)7/269(2.6%)Why?凝血酶原基因G20210A突变*高加索人群中凝血酶原G20210A突变约占2%。凝血酶原基因G20210A突变VTE患者对照人群中国汉族(Bai,2000)0/980/100(He,2002)0/1030/106英国(Cumming,1997)12/219(5.5%)2/164(1.2%)荷兰(Poort,1996)18%1%*Why?遗传性易栓症实验室筛查项目推荐高加索血统少数民族汉族人群抗原测定蛋白C活性蛋白S活性抗凝血酶活性APC-R(FVLeiden)凝血酶原G20210A2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识×What?遗传性易栓症实验室筛查项目推荐高加索血统少数民族汉族人群抗原测定蛋白C活性蛋白S活性抗凝血酶活性APC-R(FVLeiden)凝血酶原G20210A2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识What?FVLeiden突变*高加索人群中因子VLeiden突变的检出率3~7%APC-R阳性FVLeidenVTE患者对照人群VTE患者对照人群中国汉族大陆(Chu,1996)5/31(16%)5/106(4.7%)0/310/141(Bai,2000)4/87(4.6%)0/600/870/60台湾(Shen,1997)0/850/85日本(Zama,1996)3/33(9%)0/630/290/53欧洲(Koster,1993)1(denHeijer,1996)264/301(21%)114/301(5%)147/269(17.5)27/269(2.6%)2*中国哈萨克族(Xing,2001)3/85(3.5%)Why?遗传性易栓症实验室筛查项目推荐高加索血统少数民族汉族人群同型半胱氨酸FVIII、IX、XI纤溶蛋白缺陷抗原测定蛋白C活性蛋白S活性抗凝血酶活性APC-R(FVLeiden)凝血酶原G20210A2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识遗传性易栓症实验检测的时机1.不推荐在VTE急性期送检抗凝蛋白活性水平（DNA检测除外）急性期因抗凝蛋白消耗，致蛋白C、蛋白S、抗凝血酶一过性下降。急性期初始抗凝治疗无需等待检测结果。在不适当送检的常见原因中，急性期送测占42.5%(IntJLabHematol.2011)2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识When?2.肝素抗凝下不宜检测抗凝血酶停用肝素后24h3.华法林抗凝下不宜检测PC和PS可于抗凝疗程结束，停用华法林至少2周后检测遗传性易栓症实验检测的时机2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识华法林停药后作用完全消失需至少1周PC和PS恢复至常态水平也需数日PS的恢复耗时更长When?遗传性易栓症检测的影响因素获得性AT缺乏获得性PC缺乏获得性PS缺乏肝素治疗√华法林治疗/VK缺乏√√口服避孕药√？？雌激素替代治疗？？√妊娠？？√门冬酰胺酶治疗√DIC√√√败血症？√？肝病√√√肾病综合征√？√新生儿√√？左旋门冬酰胺酶抑制多种凝血因子合成：出血倾向，相对少见抑制抗凝血酶和纤溶酶原合成：血栓倾向血栓发生率成人2~10%儿童~36%与激素合用（尤其强的松）血栓危险性更大。Caruso,Blood2006易栓症的诊断部分获得性易栓症的筛查及检测注意事项•抗磷脂综合征•恶性肿瘤•骨髓增生性疾病抗磷脂抗体的人群检出率西方国内*•总人群2%?•SLE患者~50%~80%•VTE患者4~20%32.0%•45岁AMI患者20%•50岁TIA/脑梗死40%50%•习惯性流产患者近50%近50%ACA13.5~41%40%LA7~48%2.7%*邬志伟，吴竞生血栓与止血学2005闫振宇，赵永强中华血液学杂志2007抗磷脂抗体阳性血栓发生率约30~40%静脉血栓危险性比正常人高约10倍血栓类型VTE(DVT+PTE)约占70%动脉血栓:缺血性脑卒中冠状动脉血栓形成周围动脉闭塞抗磷脂抗体的VTE危险度•LA4~16倍•ACA~2.5倍•β2GPI？研究的主要局限性：•缺乏在大宗前瞻性非选择病例中的研究•多数研究的血标本取自血栓事件后，未排除一过性血栓后抗磷脂抗体阳性。抗磷脂综合征下列情况应检测抗磷脂抗体，除外APS：①无明确诱发因素的特发性VTE；②多次发生病理妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）；③年龄50岁的缺血性脑卒中；④血栓事件伴不能解释的血小板减少和/或体外依赖磷脂的凝血试验（如：APTT、PT）凝固时间延长。2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识Who?抗磷脂抗体的检测ACA、LA、β2GP1三种常用抗磷脂抗体：也只能覆盖80％左右的APS。不能凭一次检测结果诊断或排除APS：应至少一项抗磷脂抗体两次检测阳性，且两次检测的间隔至少12周(JThrombHaemost,2006,4:295-306)。LA的检测：应在抗凝治疗前或停用肝素24小时后和停用口服抗凝药至少1周后进行(BrJHaematol,2012,157:47–58)。2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识VTE患者是否应进行肿瘤筛查国外有学者提出：未明原因的VTE或血栓性静脉炎，应常规撒网式筛查隐匿性恶性肿瘤，项目一般包括：妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳房X射线造影等。Who?VTE患者是否应进行肿瘤筛查？1.肿瘤筛查的有些操作为有创性；2.结果假阳性会给患者带来精神负担；3.筛查的费用较高。不推荐VTE患者接受撒网式肿瘤筛查，仅在病史、体格检查及辅助检查提示有肿瘤可能性的时候，再进行肿瘤排查。2012中华医学会血液学分会血栓与止血学组专家共识骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤可能是腹腔内脏静脉血栓形成最为常见的原因:约50%的布加综合征和1/3的门静脉血栓的发生与骨髓增殖性肿瘤相关JAK2V617F突变在腹腔内脏静脉血栓形成患者检测的阳性率为32.7%，且其中仅半数患者存在骨髓增殖性肿瘤的临床表现ArteriosclerThrombVascBiol,2011,31:485-493.Blood,2009,113:5617-5623Who?骨髓增殖性肿瘤腹腔内静脉血栓形成(布加综合征、门静脉血栓等)血象大致正常↓筛查J