肾病综合征

第五篇泌尿系统疾病第四章肾病综合征（NephroticSyndrome，NS）1、掌握肾病综合征的临床表现、常见并发症2、熟悉肾病综合征诊断、鉴别诊断及治疗原则3、了解肾病综合征的病理类型讲授目的和要求讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病所致的临床综合征，特征性的临床表现：1.大量蛋白尿(≥3.5g/d)2.低血浆白蛋白(Alb30g/L)3.程度不等的水肿4.常伴高脂血症概述诊断必需由多种不同病理类型的肾小球疾病引起病因肾病综合征继发性原发性分类儿童青少年中老年原发性微小病变型肾病系膜增生性肾小球肾炎膜性肾病系膜毛细血管性肾小球肾炎局灶节段性肾小球硬化继发性过敏性紫癜性肾炎系统性红斑狼疮糖尿病肾病乙肝病毒相关性肾小球肾炎过敏性紫癜性肾炎肾淀粉样变性系统性红斑狼疮乙肝病毒相关性肾小球肾炎骨髓瘤性肾病淋巴瘤或实体肿瘤性肾病发病机制多种疾病损害了肾小球基底膜通透性，使肾小球基底膜电荷屏障、孔径屏障异常，改变肾小球毛细血管壁的通透性而产生的后果病理生理典型的“三高一低”蛋白尿低白蛋白血症水肿高脂血症血浆蛋白的通透性↑肾小球滤过膜电荷屏障分子屏障受损原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量大量蛋白尿形成机制形成原因：尿中丢失大量白蛋白（主要）肾小管对蛋白分解增高蛋白丢失超过合成饮食减退、摄入不足标准：血浆白蛋白30g/L低蛋白血症肾小球滤过膜屏障受破坏↑血浆蛋白(白蛋白±球蛋白)漏出↓血浆白蛋白和血浆渗透压↑细胞内吞滤过的蛋白↑肾小管(集合管)NaCl重吸收↑组织间液量，↓间质渗透压(当血浆渗透压8mmHg，跨毛细血管渗透压梯度消失)↓血浆容量水肿血浆容量正常/增加/降低取决于A与B的相互作用AB水肿形成机制形成原因：肝代偿性合成↑脂质转化障碍尿中丢失HDL↑标准：血胆固醇5.72mmol/L高脂血症NS病理生理免疫反应或其他因素滤过膜损伤破坏了电荷屏障和机械屏障血浆蛋白从尿中丢失蛋白尿低蛋白血症血浆胶体渗透压下降血容量降低继发水钠潴留水液外渗组织间隙水肿①肝脏代偿性合成增②脂类物质代谢障碍高脂血症ＮＳ的病理生理简图肾小球滤过膜屏障障碍蛋白尿水肿低蛋白血症高脂血症NS病理类型微小病变型肾病(MCNS)系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)膜性肾病(MN)系膜毛细血管性肾小球肾炎(MPGN)光镜：肾小球基本正常，近曲小管上皮细胞可见脂肪变性免疫病理：阴性电镜：广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合微小病变型肾病病理微小病变型肾病临床特征此型约占儿童原发性NS的80%～90%，成人原发性NS的20%～25%男性多于女性，好发于儿童，成人发病率较低，老年人发病率又呈增高趋势约30%～40%病例可能在发病后数月内自发缓解90%病例对糖皮质激素治疗敏感，最终可达临床完全缓解，但复发率高达60%成人治疗缓解率和缓解后复发率均较儿童低系膜增生性肾小球肾炎病理光镜肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生免疫荧光免疫球蛋白呈块状／颗粒样沉积在系膜区和毛细血管壁IgA肾病：以IgA／C3沉积为主非IgA肾病：以IgG／IgM／C3沉积为主电镜电子致密物沉积在系膜区和上皮下系膜增生性肾小球肾炎临床特征我国发病率很高,占原发性NS30％；好发于青少年，男性多于女性；50％的患者有前驱感染免疫病理分为IgA肾病和非IgA肾病；非IgANS(50%)/隐匿性/急性/慢性GN；血尿(IgA-100%,非IgA-70%)；对治疗的反应取决于病理改变的轻重系膜毛细血管性肾小球肾炎病理光镜系膜细胞和基质弥漫重度增生，插入到GBM和内皮细胞之间，形成“双轨征”免疫荧光IgG/C3呈颗粒状沉积在系膜区和毛细血管壁电镜内皮下和系膜区可见电子致密物沉积系膜毛细血管性肾小球肾炎临床特征好发于青壮年，男性多于女性；30％的患者有前驱感染；约50％-60%表现为NS；约30%表现为急性肾炎综合征；少数表现为无症状性血尿／蛋白尿；100％伴有血尿，少数为发作性肉眼血尿；50％～70％病例的血清C3持续降低；肾功损害、高血压及贫血出现的早；发病后10年约50％的病例进展至CRF膜性肾病的病理光镜肾小球基底膜增厚上皮侧免疫复合物成“钉突样”改变肾小球内没有明显的细胞增殖免疫荧光IgG和C3呈细颗粒状沿GBM沉积电镜GBM上皮侧排列整齐的电子致密物膜性肾病的临床特征常见于中老年，男性多于女性；起病隐匿，很少有前驱感染；约80％表现为NS，占我国原发性NS的25％～30％；一般无肉眼血尿，30％伴有镜下血尿；早期常无高血压和肾功损害；极易发生血栓、栓塞性并发症肾静脉血栓发生率可高达40％～50％；积极给与抗凝溶栓治疗；本病进展缓慢，5～10年后逐渐出现肾功损害；约20％-35％患者临床表现可自行缓解；大部分患者经治疗可达临床缓解光镜肾小球成局灶、节段性硬化。系膜基质增多，毛细血管闭塞，球囊粘连。相应的肾小管萎缩，肾间质纤维化。免疫荧光IgM和C3在受累节段呈团块状沉积电镜电子致密物积在肾小球硬化区肾小球上皮细胞足突广泛融合局灶性节段性肾小球硬化病理局灶性节段性肾小球硬化临床特征好发于青少年男性NS为主要临床表现血尿(70%)多伴有高血压和肾功减退部分病例可由微小病变型转变而来30-50%激素治疗有效,但显效较慢;激素抵抗定为足量激素用至6个月无效;激素效果不佳者可试用环孢素(一）感染（二）血栓、栓塞并发症并发症（三）急性肾衰竭（四）蛋白质及脂肪代谢紊乱感染原因：蛋白质营养不良、免疫功能紊乱、糖皮质激素应用感染部位：呼吸道、泌尿道、皮肤后果：因为激素的使用感染征象不明显，但若治疗不及时或不彻底，感染仍是导致肾病综合征复发和疗效不佳的主要原因之一，甚至死亡↑肾小球滤过膜通透性低白蛋白血症液体从血管漏出尿液丢失凝血抑制物,纤溶酶原增加↑肝脏合成纤维蛋白原、辅因子、脂蛋白等↑血小板聚集内皮细胞功能受损血液浓缩高凝状态类固醇治疗利尿剂免疫性损伤高凝状态机制肾静脉血栓最常见，其次是肺血管、下肢静脉、下腔静脉等，直接影响到本病治疗效果和预后低白蛋白血症低血浆胶体渗透压水份外渗部分病例有效血容量不足肾间质高度水肿↓肾血流量肾小管腔高压肾前性氮质血症扩容、利尿恢复↓GFR肾小管上皮损伤、坏死急性肾功能衰竭压迫肾小管，大量管型阻塞肾小管肾功能衰竭发生机制↓血浆蛋白肝脏↑LDL、Lp(a)LPL、LCAT辅因子从尿中丢失活力下降CM、VLDL清除减慢HDL异常高脂血症肾小球内单核巨噬细胞聚集肾小球内脂质沉积肾小球硬化系膜细胞的作用脂质代谢异常肾损伤机理卵磷脂胆固醇酰基转移酶脂蛋白脂肪酶诊断标准：（1）尿蛋白大于3.5g/d（2）血浆白蛋白低于30g/L（3）水肿（4）血脂升高其中（1）（2）两项为诊断所必需肾病综合征诊断诊断内容：（1）确诊肾病综合征（2）确认病因：原发、继发，结合病理（3）判定并发症需进行鉴别诊断的继发性NS病因有：1、过敏性紫癜肾炎：好发于青少年，典型皮疹有助于鉴别诊断2、系统性红斑狼疮：好发于青少年和中年女性，依据多系统受损的临床表现和免疫学检查可检出多种自身抗体，一般不难明确诊断3、乙型肝炎病毒相关性肾炎：国内依据以下三点进行诊断：①血清HBV抗原阳性；②患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球肾炎；③肾活检切片中找到HBV抗原4、糖尿病肾病：糖尿病病史及特征性眼底改变5、肾淀粉样变性：好发于中老年，肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分，主要累及肾脏、肝和脾等器官。常需肾活检确诊6、骨髓瘤性肾病：好发于中老年，有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，如骨痛、血清单株球蛋白增高、蛋白电泳M带及尿本周蛋白阳性，骨髓象原始、幼稚浆细胞异常增生肾病综合征的治疗一般治疗对症治疗抑制免疫与炎症反应降脂治疗抗凝治疗中医药治疗（雷公藤多甙）并发症治疗一般治疗休息优质蛋白饮食（0.8-1.0g/Kg.d）；保证足够的热量（30～50Kcal/Kg.d)；低盐饮食（＜3g／d）；多食含多聚不饱和脂肪酸及富含可溶性纤维的饮食。对症治疗利尿消肿噻嗪类利尿药(氢氯噻嗪）潴钾利尿药（氨苯喋啶、螺内酯）袢利尿药（呋塞米、布美他尼）滲透性利尿药（低右、706代血浆）提高血浆胶体滲透压（血浆、白蛋白）减少蛋白尿ACEI（卡托普利、贝那普利）ARB（氯沙坦、缬沙坦）CCB（氨氯地平、硝苯地平）肾病综合征患者利尿治疗的原则：不宜过快、过猛，以免造成有效血容量不足、加重血液高黏倾向，诱发血栓、栓塞并发症主要治疗－抑制免疫与炎症反应糖皮质激素（泼尼松、泼尼松龙）细胞毒药物（环磷酰胺、氮芥、盐酸氮芥）环孢素通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、减轻尿蛋白使用原则和方案：起始足量、缓慢减药、长期维持糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的治疗原则起始足量：强的松：成人1mg/kg/d，清晨顿服（1/日），已不主张每日三次服用，8周-12周，最长不超过16周。缓慢减药：足量治疗后每1-2周↓10%，减至半量时0.5mg/kg/d维持最少6个月。长期维持：最小有效维持剂量10-20mg/d时，维持最少6-12个月。总疗程1-2年。激素疗效的评价激素敏感型(指用药8～12周内缓解)激素依赖型(指激素减到一定程度即复发)激素抵抗型(指激素治疗12～16周无效)长期应用激素的副作用感染药物性糖尿医源性库兴症骨质疏松股骨头坏死可用于“激素依赖”或“激素抵抗”的患者，协同激素。若无激素禁忌，一般不作为首选或单独治疗用药①环磷酰胺：最常用，具有较强的免疫抑制作用。剂量为2～3mg／（kg·d），口服或静注，疗程8周，主要不良反应为骨髓抑制及中毒性肝损害，并可出现性腺抑制、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎②氮芥：最早用于治疗NS，治疗效果较佳。0.1mg/（kg·d)，分3次口服，疗程8周，因局部组织刺激作用强、胃肠道反应严重、骨髓抑制作用明显，临床已少用细胞毒药物CyA是一种有效的细胞免疫抑制剂，近年已试用于各种自身免疫性疾病的治疗。目前临床上以微小病变、膜性肾病和膜增生性肾炎疗效较肯定。与激素和细胞毒药物相比，应用CyA最大优点是减少蛋白尿及改善低蛋白血症疗效可靠，不影响生长发育和抑制造血细胞功能。但此药亦有多种副作用，最严重的副作用为肾、肝毒性CyA的治疗剂量为3～5mg/（kg·d），使药物血浓度的谷值在75～200μg/ml(全血，HPLC法），一般在用药后2～8周起效，但个体差异很大，个别病人则需更长的时间才有效，见效后应逐渐减量环孢霉素A（CyA）雷公藤抑制T细胞增殖、IL-2的产生、诱导T细胞凋亡常用量1mg/kg.d，双倍量2mg/kg.d副作用：皮疹、胃肠反应、肝功能损害，闭经、骨骼抑制肾病综合征的抗凝治疗血浆白蛋白低于20g／L即应开始抗凝治疗；肝素或低分子肝素／华法令或香豆素类药物；维持凝血时间／凝血酶原时间于正常的一倍；抗凝的同时可辅以抗血小板药物；发生血栓、栓塞者尽早给予溶栓治疗；抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。抗凝剂使用方法肝素：1000u/hVD8-10h低分子肝素：5000u皮下Bid抗血小板制剂使用方法阿斯匹林50-100mgqd潘生丁100-200mgtid微小病变型肾病激素联合烷化剂治疗主要为有病变进展高危因素者激素治疗敏感，预后好膜性肾病单用激素无效，必需联合烷化剂。效果不佳可单用小剂量环孢素或联合激素早期膜性肾病疗效相对较好膜性肾病易发生血栓、栓塞并发症，应予以积极防治不同的病理类型NS的相应治疗方案局灶节段性肾小球硬化30%～50%患者激素治疗有效，但显效慢，足量激素治疗[1mg/kg·d]可延长至3～4个月，效果不佳者可试用环孢素系膜毛细血管性肾小球肾炎疗效差，长期足量激素治疗可延缓部分儿童患者的肾功能恶化肾病综合征的预