葡萄糖醛酸

第十七章肝的生物化学BiochemistryinLiver概述肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)＊原因不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I带(门管周带periportalzone)III带(小叶中心带centrolobularzone)II带(介于I带与III带之间)＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：ⅠⅡⅢⅠⅡⅢ肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管肝细胞分带示意图箭头表示血流方向目录肝细胞物质代谢的区域化I带III带I带III带葡萄糖的释放葡萄糖的摄取氨基酸的利用解氨毒作用糖原分解糖原生成氨基酸转化为糖糖异生作用糖酵解氨基酸分解脂类生成从氨基酸氮生成尿素氧化供能代谢氧化保护作用生物转化作用脂肪酸的氧化胆汁酸排泄三羧酸循环胆红素排泄氧化呼吸链第一节肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径回顾：肝内进行那些糖代谢途径？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖二、肝在脂类代谢中的作用回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂分解脂肪酸的β氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT三、肝在蛋白质代谢中的代谢在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化第二节肝的生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver一、生物转化的概念＊生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。＊生物转化的对象内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质＊生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。＊生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。※肝的生物转化作用≠解毒作用二、生物转化反应的主要类型概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。（一）氧化反应——最多见的生物转化反应1.微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O※基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。目录产物：羟化物或环氧化物举例：NH2NH2HO苯胺对氨基苯酚2.线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：线粒体内催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：胞液中催化的反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。（二）还原反应＊硝基还原酶类(nitroreductase)＊偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类（三）水解反应＊多种水解酶类结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团（四）结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目录*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT)举例：+UDPGAOH苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯β葡糖醛酸苷雌酮OOH2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHO3SO3.酰基化反应4.谷胱甘肽结合反应NOCNHNH2+CH3CO~CoANOCNHNHCOCH3+HS-CoA异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽目录6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3++S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)•影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等•意义：指导用药三、影响生物转化作用的因素第三节胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)＊主要有机成分胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等一、胆汁胆汁酸(bileacids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。（一）胆汁酸的分类•按结构分游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)二、胆汁酸的代谢游离胆汁酸HCOOHOHOHOH312724例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127•按来源分初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。HCOOHOHOHOH3127胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目录HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸目录（二）胆汁酸的代谢1.初级胆汁酸的生成﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中﹡原料：胆固醇※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶过程2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环﹡部位：小肠下段和大肠﹡过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解脱羟胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）胆汁酸肠肝循环的过程目录胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。（三）胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收立体构型——亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值10︰1疏水侧亲水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的立体构型第四节胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素的概念＊胆红素(bilirubin)来源体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运＊生成过程•部位肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中•过程血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素•胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN胆红素的生成过程目录NNHNNOCOOOHCOHHOHH胆红素空间结构示意图目录＊胆红素的转运•意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。•竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等•运输形式胆红素－清蛋白复合体二、胆红素在肝中的转变＊摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞＊转运内质网在胞浆与配体蛋白结合＊转化部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+UDP胆红素+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素的生成HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH胆红素葡糖醛酸二酯的结构目录＊排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化＊过程﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原﹡胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素NHNPPNHOOHHH胆红素HH+8Hd-尿胆素原+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中胆素原（i-尿胆素原）d-尿胆素HNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH粪胆素原（l-尿胆素原）+4H2H2H中胆素（i-尿胆素）粪胆素（l-尿胆素）HH2H胆素原与胆素的生成反应目录＊胆素原的肠肝循环胆素原肠肝循环的概念肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2H2OFe3++CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿胆素原肠肝循环的过程目录四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红