自身免疫性胰腺炎专家共识

中国实用外科杂志2017年2月第37卷第2期指南（共识）解读DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2017.02.132016年国际胰腺病学协会《自身免疫性胰腺炎治疗专家共识》解读孙备，冀亮【摘要】自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）作为一种特殊类型的慢性胰腺炎，临床上常表现为梗阻性黄疸、伴或不伴胰腺实质肿块；组织学上表现为淋巴浆细胞浸润及慢性纤维化；治疗上表现出对激素类药物的高度敏感。2016年7月，国际胰腺病学协会（InternationalAsso-ciationofPancreatology，IAP）组织相关专家共同讨论、总结，针对AIP治疗过程中的9个临床关键问题提出了共识性建议并附以治疗流程，旨在推动AIP诊治水平的进一步提升。【关键词】自身免疫性胰腺炎；国际共识中图分类号：R6文献标志码：AInterpretationofinternationalconsensusforthetreatmentofautoimmunepancreatitisreleasedbyInternationalAssociationofPancreatologyin2016SUNBei,JILiang.DepartmentofPancreaticandBiliarySurgery,FirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,ChinaCorrespondingauthor:SUNBei,E-mail:[e-mail]creatitis(AIP)isadistinctformofchronicpancreatitischaracterizedclinicallybyobstructivejaundicewithorwithoutapancreaticmass,histologicallybylymphoplasmacyticinfiltrateandchronicfibrosis,andtherapeuticallybyahighlysensitiveresponsetosteroids.InJuly2016,aninternationalconsensussymposiumwasheldbyInternationalAssociationofPancreatology.Afteraintensediscussionanddeliberation,aninternationalconsensusforthetreatmentofautoimmunepancreatitisspecificallyinresponseto9keyclinicalquestionsduringthecourseofAIPandacompatibletherapeuticalgorithmwereproposedtofurtherimprovethediagnosisandtreatmentofAIP.Keywordsautoimmunepancreatitis;internationalconsensus自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）作为一种特殊类型的慢性胰腺炎，其特点有三：临床上常表现为梗阻性黄疸、伴或不伴胰腺实质肿块；组织学上表现为淋巴浆细胞浸润及慢性纤维化；治疗上表现出对激素类药物的高度敏感［1］。近年来，AIP的诊断及鉴别诊断备受关注，尤其以胰腺肿块的良、恶性甄别最具挑战性［2］。为此，国际胰腺病学协会（InternationalAssociationofPancreatolo-gy，IAP）于2011年发布了权威性文件，明确了AIP的诊断标准及分型［3］。然而，围绕AIP的治疗，尚存在诸多争议与问题。2016年7月，IAP再次组织相关专家共同讨论、总结，针对9个临床关键问题提出了共识性建议（以下简称IAP共识），旨在推动AIP诊治水平的进一步提升［4］。由于IAP共识各项建议均采用改良的Delphi法得出，故其推荐等级并不适宜以常见的循证医学分级系统（如GRADE分级）进行区分，而采用了美国预防服务工作组织（UnitedStatesPreventiveServiceTaskForce,USPSTF）所提出的分级办法：强烈推荐（LevelA）、一般推荐（LevelB）、不推荐（LevelC）、强烈不推荐（LevelD）和利弊冲突（LevelI）。该共识要点见表1。临床问题1：AIP的治疗指征是什么？考虑到仍有10%~25%的AIP病人可能不经任何治疗即自行缓解，故IAP共识首先将有症状的AIP纳入治疗指征，这一点与日本指南相同［5］。除此之外，效仿IgG4相关性疾病（IgG4-RD）国际治疗共识［6］，IAP共识将可能发展为严重、不可逆性重要脏器损伤的亚临床AIP，如持久性胰腺肿块、肝功能异常伴近端型IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC），也纳入治疗指征。这样，IAP共识将AIP的治疗指征分为有症状及无症状两种前提下分别表述，泾渭分明，实用性较强。临床问题2：诱导缓解的最佳方式是什么？众所周知，激素类药物是治疗AIP的首选，这一点在此不必赘述。利妥昔单抗（CD20单克隆抗体）是目前除激素类药物外，惟一能单独诱导IgG4-RD缓解的药物［7］。因此，利妥昔单抗尤其适用于大剂量激素类药物治疗不能耐受基金项目：国家自然科学基金项目（No.81370565，81372613）作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科,黑龙江哈尔滨150001通信作者：孙备，E-mail：[e-mail]··153中国实用外科杂志2017年2月第37卷第2期或禁忌者以及需要大剂量激素治疗方能维持缓解者。至于免疫调节剂，有报道指出：以激素类药物联合免疫调节剂或激素类药物单用治疗复发性AIP，两者在无复发存活率上是相当的，且约有25%的AIP病人因不能耐受免疫调节剂治疗而停药［8］。因此，免疫调节剂单独用于诱导缓解的效果实属有限，不推荐作为一线用药。临床问题3：梗阻性黄疸病人治疗前是否需要胆汁引流？目前，相关报道提示梗阻性黄疸病人并不一定需要行胆汁引流。一项国际多中心研究提示，并不是所有梗阻性黄疸病人均须行胆汁引流才能实现完全缓解［1］；一项来自日本的报道提示，胆汁引流与否并不影响梗阻性黄疸病人激素类药物的初始治疗剂量［9］；对于部分轻度黄疸且无感染征象者，不进行胆汁引流、单独应用激素类药物治疗也表12016年IAP《AIP治疗专家共识》要点共识性建议推荐分级注：IAP，国际胰腺病学协会AIP，自身免疫性胰腺炎IgG4-SC，IgG4相关性硬化性胆管炎临床问题1：AIP的治疗指征是什么？•对于有症状者：胰腺受累（例如梗阻性黄疸、腹痛、腰背部疼痛）及胰外器官受累（例如胆管狭窄所致黄疸）•对于无症状者：胰腺受累（持久性影像学胰腺肿块）及胰外器官受累（持续性肝功异常并近端型IgG4-SC）临床问题2：诱导缓解的最佳方式是什么？•除外禁忌证，对于未经治疗的活动性AIP首选激素治疗•对于有激素类药物使用禁忌证者，利妥昔单抗可单独用于诱导缓解•除外利妥昔单抗，其他非激素类药物（如巯基嘌呤类药物）单独用于诱导缓解的效果有限临床问题3：梗阻性黄疸病人治疗前是否需要胆汁引流？•胆汁引流有利于预防胆道感染，可同时开展胆道上皮刷检以区分IgG4-SC和胆系恶性肿瘤•对于轻度黄疸且不伴有胆道感染征象者，可不行胆汁引流而直接单独以激素类药物开展治疗临床问题4：激素类药物诱导缓解的最小起始剂量是多少？•应使用泼尼松以0.6~1.0mg/（kg·d）起始•诱导缓解的每日最小需要量为泼尼松20mg临床问题5：激素类药物治疗应如何减量？•通常每1~2周减5~10mg/d，直至每日用药量为20mg。以后每2周减5mg•另一方案为以40mg/d持续4周，之后每周减5mg直至停药•诱导缓解的疗程应维持12周•不推荐使用短期（4周）、大剂量（≥20mg/d）激素诱导缓解方案临床问题6：维持缓解治疗是否有利于预防AIP复发？•轻度1型和所有2型AIP不需要维持缓解治疗•对于部分1型AIP病人，诱导缓解后的维持缓解治疗（低剂量激素类药物或其他非激素类药物）可能有利于防止AIP复发临床问题7：是否可预测AIP复发？•AIP复发的危险因素仍不完全明确•部分预测因素包括：1.治疗前显著升高的血清IgG4水平（如4倍正常上限）2.激素类药物治疗后血清IgG4水平未降，持续高值3.胰腺弥漫性肿大4.近端型IgG4-SC5.广泛（≥2个）的胰外器官受累临床问题8：复发AIP如何治疗？•虽然尚无治疗金标准，但激素类药物及非激素类药物（免疫调节剂或利妥昔单抗）均是有用的临床问题9：外科治疗是否有用？•虽然激素类药物及其他非激素类药物应作为治疗首选，但对于部分难治性AIP，外科治疗可能是有用的一般推荐一般推荐强烈推荐一般推荐不推荐一般推荐一般推荐强烈推荐一般推荐一般推荐一般推荐强烈推荐不推荐不推荐一般推荐N/A一般推荐一般推荐一般推荐··154中国实用外科杂志2017年2月第37卷第2期是安全的［10］。尽管如此，IAP共识仍充分肯定了胆汁引流及刷检在预防胆系感染及除外恶性肿瘤方面的积极作用。临床问题4：激素类药物诱导缓解的最小起始剂量是多少？与日本指南［5］及IgG4-RD国际治疗共识［6］相一致，IAP共识也推荐以0.6~1.0mg/（kg·d）的泼尼松开始诱导缓解。一般地，大剂量激素类药物治疗（泼尼松30~40mg/d）可实现迅速而持久的疾病缓解［11］。诚然，对于部分病人（如老年及糖尿病病人），相对较小的剂量有利于减免急性激素使用相关性不良反应的发生，但过低的剂量（泼尼松10~20mg/d）往往与明显降低的疾病缓解率相关［12］。因此，IAP共识建议诱导缓解的每日最小需要量为泼尼松20mg。临床问题5：激素类药物治疗应如何减量？激素类药物诱导缓解或病情改善后的减量方案主要有两种。第一种方案在亚洲国家较为普遍：每1~2周减5~10mg/d，直至每日用药量为20mg；以后每2周减5mg［5］。第二种方案在北美及欧洲国家较为普遍：以40mg/d持续4周，之后每周减5mg直至停药［13］。至于整个诱导缓解的疗程，IAP共识建议维持12周且不推荐采用短期（4周）、大剂量（≥20mg/d）激素诱导缓解方案。IAP共识与国内版指南相比，仅在激素诱导疗程上存在微小差异（国内版为6~12个月［14］）。两种减量方案的孰优孰劣（亚洲方案vs.欧美方案）以及诱导疗程的界定尚需更多的循证医学证据支持。临床问题6：维持缓解治疗是否有利于预防AIP复发？首先，由于复发率仅为9%，故2型AIP无需维持缓解治疗［15］。其次，对于1型AIP，IAP共识则做出了区别对待：无复发相关因素（详见临床问题7，表1）的病人无需维持缓解治疗；伴有复发相关因素的病人建议低剂量（泼尼松2.5~7.5mg/d）或非激素类药物维持缓解治疗。据报道，在激素类药物诱导缓解后的复发性AIP病人中，停药者占2/3，而减量及维持缓解治疗者合计仅占1/3［9］。因此，IAP共识建议对伴有复发相关因素的AIP病人开展维持缓解治疗，可能有助于防止AIP复发。总之，维持缓解治疗的必要性应以AIP的病变程度、范围及对诱导缓解治疗的反应性综合评定［16］。临床问题7：是否可预测AIP复发？目前，AIP复发的危险因素尚未完全明确，部分血清学及影像学异常可能与其相关。其中，近端型IgG4-SC是比较公认的AIP复发高危因素［1，13，17］；而对于IAP共识中提到的其他预测因素（如弥漫性胰腺肿大、治疗后血清IgG4水平持续高值等），由于各家报道结果不尽相同甚至完全相反，其临床指导价值尚需进一步的探讨与明确。临床问题8：复发AIP如何治疗？复发性AIP的治疗现有三种方案备选：（1）大剂量激素类药物诱导缓解，其后小剂量激素类药物