杂质研究及控制201405

杂质研究及控制严智2014年5月目录杂质分类1有机杂质分析2有机杂质对照品3原料药中有机杂质控制4有机杂质对照品3原料药中有机杂质控制4杂质分类杂质分类„杂质„杂质杂质：任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂。有机杂质„有机杂质有机杂质来源—工艺杂质、降解产物等。有机杂质来源工艺杂质、降解产物等。工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能带入的杂质、中间体、副产物等。可能带的杂质中间体副产物等降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物。有机杂质分析有机杂质分析„有机杂质来源„有机杂质来源依据合成工艺，可能产生的工艺杂质。包括起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物等。通过强降解实验研究降解产物考察样品在酸碱通过强降解实验，研究降解产物。考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。采用适当的检查方法等对原料药进行实采用适当的检查方法（LC/MS等），对原料药进行实际测定，对杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行分析。有机杂质分析有机杂质分析„有机杂质确定„有机杂质确定有机杂质研究参考信息：有机杂质研究参考信息说明书或其他资料信息中明确提到杂质；国家标准中的已知杂质；国家标准中的已知杂质；EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质。其他类似结构药物已明确的杂质，被仿药物经过分析其他类似结构药物已明确的杂质，被仿药物经过分析也可能产生的杂质。依据反应机理推导的杂质，在实际工艺或稳定性研究依据反应机理推导的杂质，在实际艺或稳定性研究过程中产生的杂质有机杂质对照品有机杂质对照品„有机杂质对照品获取„有机杂质对照品获取市场供应；工艺过程中各中间体及起始物料；反应液、产品、精制母液经柱层析或液相制备；定向合成定向合成；强制降解溶液或通过强制降解试验后液相制备。强制降解溶液或通过强制降解试验后液相制备。有机杂质对照品有机杂质对照品„有机杂质对照品结构确证„有机杂质对照品结构确证核磁共振（1H-NMR、13C-NMR）；质谱（MS、LC-MS、GC-MS）；旋光光谱（ORD）。原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质的限度要求„有机杂质的限度要求原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15％或1.0mg（取最小值）＞2g003%005％005％制剂的杂质限度＞2g0.03%0.05％0.05％制剂的杂质限度报告限度最大日剂量≤1g＞1g限度0.1％0.05％鉴定限度最大日剂量＜1mg1mg～10mg＞10mg～2g＞2g10％或5ug05％或20ug02％或2mg鉴定限度限度1.0％或5ug（取最小值）0.5％或20ug（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1％质控限度0.05%＜10mg10mg～100mg＞100mg～2g＞2g10％或50ug05％或200ug02％或3mg0.03%1.0％或50ug（取最小值）0.5％或200ug（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15％原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质的限度确定依据„有机杂质的限度确定依据指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定限度、质控限度）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量）相关文献资料原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质的限度规定„有机杂质的限度规定1、直接采用被仿品质量标准中限度前提条件前提条件：（1）被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善（2）被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品（2）被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品（3）试制样品杂质水平不超过被仿品（杂质种类、杂质含量）质含量）原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质的限度规定„有机杂质的限度规定2、以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制对单杂质的控制前提条件：（1）被仿品质量标准中杂质控制方法规范完善（1）被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善（2）被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品（3）试制样品杂质水平不超过被仿品（3）试制样品杂质水平不超过被仿品有超过鉴定限度的新杂质，经工艺研究后仍未降至鉴定限度以下但已确证结构有安全性数据支持根据样品限度以下，但已确证结构，有安全性数据支持，根据样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑杂质限度原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质的限度规定„有机杂质的限度规定3、根据指导原则、对比研究结果确定限度适合以下情况适合以下情况：（1）被仿品质量标准中杂质控制方法不完善（2）被仿品质量标准中无有关物质检查项（2）被仿品质量标准中无有关物质检查项（3）试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异根据指导原则中限度的要求样品实际的杂质水平安根据指导原则中限度的要求、样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）总杂质限度与新药的杂质限未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度，与新药的杂质限度确定原则一致原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质检测条件„有机杂质检测条件根据杂质和药物的特性选取HPLC、TLC、GC等条件根据杂质和药物的特性选取HPLC、TLC、GC等条件对杂质进行检测。HPLC：杂质是否有UV吸收(检测器的选择)、溶液是：杂质是否有吸收(检测器的选择)、溶液是否稳定、方法本身是否引起药物降解等TLC：固定相的选择、显色方式（UV吸收的差异、显色剂灵敏度的差异）、溶液是否稳定性、薄层固定相是否会引起药物的降解等确定检测方法时需确保对各杂质的检出能力。原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质超过目标限度措施„有机杂质超过目标限度措施完善精制方法；完善精制方法；优化制备条件及相应工艺参数；控制原料及中间体的纯度及相应杂质限度；变更制备工艺路线；完善包装及贮藏条件（针对降解产物）；完善制剂处方工艺（针对降解产物）完善制剂处方工艺（针对降解产物）。原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质超过目标限度措施„有机杂质超过目标限度措施中产中产度中间体产品中反应物料残留或副产物在控制限度以上（如：大于0.1%），若在继续进行下一步反应时的继续残留或参与反应时需在下一步产品中继续研究控制续残留或参与反应时，需在下一步产品中继续研究控制。原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制„有机杂质限度„有机杂质限度各中间体或粗品中杂质限度以上时，需根据实际工艺各中间体或粗品中杂质限度以上时，需根据实际工艺情况结合多批次检测结果进行制定限度，以大于0.1%为例MFY-2MFY-3MFY-2中杂质情况对应批次MFY-3中杂质残留情况批次MFY-2-AMFY-2-B批次MFY-2-AMFY-2-B第1批050%050%第1批003%012%第1批0.50%0.50%第1批0.03%0.12%第2批0.63%0.20%第2批0.03%0.05%第3批0.84%0.10%第3批0.04%0.03%MFY-2中MFY-2-A的限度可定为1.0~1.5%范围内均可（2.0%时在MFY-3中可能为0.1%）MFY2中MFY2B的限度可定为03%（04%时MFY3中可能为01%）MFY-2中MFY-2-B的限度可定为0.3%（0.4%时，MFY-3中可能为0.1%）„杂质的有效控制是药品安全性的屏障„杂质的有效控制，是药品安全性的屏障„分析方法是杂质研究的基石，研发和评价的重点„严谨规范的研究过程决定分析方法的科学„严谨规范的研究过程决定分析方法的科学可行„杂质限度的确定，是一个利弊权衡的过程Thanks！Thanks！