晚期前列腺癌药物Xofigo(Ra-223-dichloride)

商用名：Xofigo通用名：Ra223dichloride中文名：二氯化镭223批准时间：2013年剂型或给药途径：溶解，静脉化学类型：Newmolecularentity(NME)活性成分：RADIUMRA-223DICHLORIDE包装规格：162mCi/6ML(27mCi/ML)批准文号：NDC50419-208-01生产厂商：拜耳（Bayer）用药指导：好医友（HaoeyouHealthcare）概述Xofigo是获FDA批准的首个α-粒子辐射放射性治疗药物。在关键性III期ALSYMPCA临床试验中，与安慰剂相比，Xofigo显着改善了整体存活率（OS），同时延迟了首次有症状骨骼事件（SSE）的发生时间。临床试验中，Xofigo表现出了良好的安全性，该药以一种完全新颖的方式改善患者的预后。镭233发射的α粒子能够作用于骨转移的癌细胞，能够帮助改善患者的生存。关于CRPC和骨转移骨骼是体内转移性癌症影响的最常见部位，前列腺癌的骨转移尤其普遍。转移性前列腺癌中有约90%的患者发生骨转移。骨转移能够导致增加骨骼事件的发生频率，并已被证明是CRPC患者发病和致死的主要病因。前列腺癌是世界范围内男性中最常见的非皮肤恶性肿瘤。2008年，世界范围内据估算有899,000名男性被诊断患前列腺癌，其中258,000名死于该疾病。前列腺癌是男性癌症的第6位死亡原因。大多数患CRPC的男性有骨转移的放射学证据。一旦癌症细胞定殖于骨骼，它们即可干扰骨强度，常常导致疼痛、骨折和可能明显损害男性健康的其它并发症。继发于前列腺癌的骨转移一般以腰椎、椎骨和骨盆为靶区。事实上，骨转移是CRPC患者中发病和死亡的主要原因。适应症和用途Xofigo是一种α粒子发射放射性治疗药物适用为有去势耐受前列腺癌，症状性骨转移和无已知内脏转移病患者的治疗。剂型和规格单次使用小瓶浓度1,000kBq/mL(27微居里/mL)在参比日期有总放射性6,000kBq/小瓶(162微居里/vial)在参比日期。用法用量在跨越1分钟缓慢静脉注射给予Xofigo。注射Xofigo前和后用等张盐水冲洗静脉注取线或插管。Xofigo的给药方案是50kBq(1.35微居里)每kg体重，给予4周间隔共6次注射。禁忌证妊娠，Xofigo当给予妊娠妇女根据其作用机制可致胎儿危害。Xofigo不适用妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌Xofigo。如妊娠期间使用药物，或如患者当服用药物成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害。不良反应Xofigo治疗组病人出现的最常见的（≥10%）不良反应为恶心、腹泻、呕吐、外周水肿；最常见的（≥10%）血液学实验室检查异常（图3）为贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少。2%的Xofigo治疗组病人出现了骨髓功能衰竭和进行性全血细胞减少症。作用机制Xofigo的活性部位是α粒子发射同位素镭-223(为二氯化镭223)，模拟钙和在骨更新增加区与骨矿物质hydroxyapatite形成复合物，例如骨转移(见表2)。α发射体的高线性能量转移(80keV/微米)导致在临近细胞中双链DNA的高频断裂，导致对骨转移的抗肿瘤作用。来自二氯化镭-223的α粒子范围小于100微米(小于10个细胞直径)限制对周围正常组织损伤。注意事项骨髓抑制：治疗开始前和每剂量Xofigo前测量血计数。如治疗后6至8周内血液学值未恢复终止Xofigo。严密监视患者受损骨髓保留。在尽管支持医护措施仍经受危及生命并发症患者终止Xofigo。临床研究在有症状性骨转移去势耐受前列腺癌患者一项双盲，随机化，安慰剂对照3期临床试验评价Xofigo的疗效和安全性。患者有内脏转移和恶性淋巴结病变超过3cm被排除。主要疗效终点是总体生存。一个关键第二疗效终点是至首次症状性骨事件(SSE)被定义为由外放疗束(EBRT)至骨骨症状缓解，新症状性病理性骨折，发生脊髓压迫，或肿瘤相关整形手术干预。对研究未进行计划的放射影像评估。所有患者被基线去除雄激素治疗。在预先计划中期分析截止日期，总共809例患者已被随机化2:1至接受Xofigo50kBq(1.35微居里)/kg静脉每4周共6疗程(n=541)加最佳标准医护或匹配的安慰剂加最佳标准医护(n=268)。最佳标准医护包括局部EBRT，直至不能接受毒性或细胞毒化疗，其他全身放射性同位素半身EBRT或其他研究性药物的开始。研究排除患者有克罗恩病，溃疡性结肠炎，既往半身辐射或未处理紧迫脊髓压迫。在开始或恢复Xofigo治疗前有骨折，整形手术患者进行稳定化。平衡组间下列患者人口统计和基线疾病特征。中位年龄为71岁(范围44-94)与种族分布94%高加索人，4%亚裔，2%黑人和1%其他。患者被纳入占优势来自欧洲(85%)有4%纳入患者来自北美。86%患者中ECOG体能状态为0-1。85%患者有6或更多骨扫描病变和其中40%有20病变或superscan。54%患者对癌症相关疼痛使用阿片类疼痛药物，44%患者用非阿片类疼痛药物和2%患者无疼痛药物。患者按基线ALP，双膦酸盐使用，和既往多西紫杉醇暴露分层。41%患者以前使用双膦酸盐和58%既往曾使用多西紫杉醇。在治疗期间，83%的Xofigo患者和82%安慰剂患者接受促性腺释放激素激动剂[gonadotropin-releasinghormoneagonists]和21%的Xofigo患者和34%安慰剂患者同时接受抗雄激素。平衡组间使用全身甾体[steroids](41%)和双膦酸盐(40%)。预先指定总体生存中期分析揭示接受XOFIGO加最佳标准医护患者与接受安慰剂加最佳标准医护患者比较统计显著改善。患者交叉与另外214事件前进行一项探索性更新总体生存分析导致发现与中期分析一致。