药物性肝损伤

药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury,DILI)概念药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其代谢产物引起的肝损伤；可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础肝脏疾病的患者中；常发生在用药后5-90d。DigDisSci,2007,52:2463-2471DILI的流行病学目前已知有1100多种药物可引起DILIDILI占药物不良反应的6%在我国，DILI约占黄疸住院病人的2%～5%；约占“急性肝炎”住院病人中10%；在老年肝病中可达20%以上；药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%.EurJClinPharmacol2005;61:135-143DILI的流行病学美国疾控中心资料显示，近5年美国每年发生急性肝衰竭（AHF）1600例，对乙酰氨基酚所致的DILI占41%，在引发小儿AHF的病例中，其高居第二位；抗生素则是非对乙酰氨基酚所致的DILI的主要原因；在亚洲，中草药是最常见的引起DILI的原因；接受药物治疗患者住院期间约1%可发DILI。CurrOpionGastroenterlo,2008,24(3):287-2971687起药物性肝病药物分类抗生素371(21.99%）抗结核药200(11.86%)解热镇痛剂124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)实用肝脏病杂志，2008,11（3）：191-192抗凝药61(3.62%)抗癌中药48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)常见肝损伤的药物常见肝损害的中草药雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉小柴胡汤常见肝损伤药物1、国外报道常见引起肝损伤药物为对乙酰氨基酚、抗生素、NSAID、胺碘酮、抗结核药；2、大陆主要为抗生素、解热镇痛药、抗结核药、中草药、抗肿瘤药；3、美国引起急性肝炎的药物中，对乙酰氨基酚约占半数，同时也是引起肝损伤、肝移植的第一位原因；4、大陆引起重型药物性肝损害的药物分别是中药、抗结核联用药、抗生素；LiverInt2007;27:465-474实用医技杂志2008；15:1728-1730DILI临床特点（1）1、临床表现不典型、实验室检验无特异性，与药物关系较为隐蔽，用药后出现症状的时间差异性较大。2、临床表现多样，不具有特异性，其表现与急性病毒性肝炎、胆囊炎、PBC、AIH等可能相似；3、从无临床症状只有转氨酶升高到暴发性肝衰竭都可以出现，临床最常见的类型是急性肝炎；4、应根据可能的临床线索早期识别。临床特点（2）根据药物和肝脏的特点，DILI可分为两大类：1、可预测性：也称本质性肝损伤，可复制动物模型，肝损伤的发生和严重程度与药物剂量呈正相关，潜伏期短，如对乙酰氨基酚、氨甲喋呤等；2、不可预测性：也称特异性肝损伤，其发病不可预测，不能复制动物模型，肝损害与药物剂量无关，潜伏期长短不一，常发生在用药后5-90d，任何药物都可能发生。Gut2009;58:1555–1564药物性肝病的发病机制致病药物个体状况遗传因素DILI的基本发病机制1、中毒性肝损害直接损害间接损害免疫介导性肝损害炎症反应线粒体失能2、机体对药物的特异质反应正常肝脏的药物代谢过程（生物转化）胆道排出P450结合代谢产物(水溶性)CYP1CYP2CYP3氧化还原水解葡萄糖醛酸硫酸基谷胱甘肽乙酰化甲基化药物非极性(脂溶性)Ⅱ相Ⅰ相肾脏排泄药物和代谢产物的直接作用（1）（一）直接损伤（1）正常情况下经过CYP450催化后失活的药物，因种种原因导致CYP450活性降低或消失的情况下，那些未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒。药物本身对CYP450的抑制是产生这类中毒的最常见因素；（2）CYP450代谢产物与细胞大分子如蛋白质等相互作用，可导致蛋白质结构破坏、失活，脂质过氧化、DNA损伤等；（3）活性代谢产物还可能破坏离子梯度，使钙离子转运障碍；还可能损伤线粒体蛋白，抑制ATP合成，致肝细胞脂肪变性等，这些细胞损害最终导致肝细胞坏死、凋亡、甚至肝衰竭。药物直接肝毒性特点药物或其代谢产物直接损伤肝脏1.可预测2.直接毒性3.剂量依赖4.在实验动物模型上可复制代表药物：扑热息痛、四氯化碳、氟烷、2-硝基丙烷、三氯乙烷药物和代谢产物的直接作用（2）（二）间接损伤主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变导致，根据干扰代谢的环节不同，分为：1、细胞毒型：药物选择性地干扰肝细胞的某个环节，最终影响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；2、胆汁淤积型：改变肝细胞的超微结构，影响膜流动性，抑制肝窦Na-K-ATP酶，使胆盐依赖性胆汁流减少，造成淤胆，并使肝细胞受损，如甲睾类激素、口服避孕药、氯丙嗪等。免疫介导的肝细胞损伤1、药物或其代谢产物与蛋白或细胞大分子结合形成抗原，激活免疫细胞产生抗原抗体反应，导致免疫源性肝损伤；2、药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结合成为抗原，当肝细胞破坏时，此种蛋白释放到细胞外，被吞噬细胞吞噬表达于细胞表面后，可被CD4细胞识别，刺激其产生细胞因子，激活效应细胞的CD8T细胞，产生细胞毒性反应，主要通过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡。3、细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用，CD8细胞分泌的干扰素γ与肝细胞损伤有关，CD4细胞分泌的TNFα则与淤胆性损伤有关。免疫源性肝损害●过敏性(免疫特异质):代谢产物与蛋白、多肽结合形成新抗原导致肝损伤，多伴过敏症状，往往同时发生皮疹、发热和嗜酸细胞增多,初次反应发生晚(1-8周)，再次给药时快速发生。●代谢性(代谢特异质):不伴过敏症状，多数给药时间较长,其出现与药物代谢酶遗传多态性相关，因代谢低下致药物蓄积而发病。个体因素（环境因素）年龄性别营养状态过敏体质合并疾病如合并糖尿病、既往肝炎病史、乙肝病毒标志物阳性、年龄60岁以上、乙醇依赖等明显增加抗结核药物的肝损害几率。遗传因素HLA-B*5701单倍体患者使用flucloxacillin会增加80倍发生肝损害的危险性；检测血清化合物（如测出对乙酰氨基酚—蛋白化合物NAPQI，对证实acetaminophen所致DILI有意义；淋巴细胞转化试验阳性诊断变态反应性DILI。CYP450酶的基因的遗传变异CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族和个体酶的多样性，药物代谢CYP450酶基因的遗传多态性具有明显的种族和地域差异；当某种P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶活性变异，如当P450I一D6基因突变导致表达异常时，可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低，并使β-受体阻滞剂、a-受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。药物性肝病的病理肝活组织检查：1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性）2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显3、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润4、发现麦氏小体、色素颗粒5、类上皮肉芽肿形成6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎Liverbiopsyinterpretation.7thed.Philadelphia:ElsevierSaunders,2006:125-1442015年药物性肝损伤诊治指南急性药物性肝损伤分为3型(1)肝细胞损伤型：ALT3倍正常上限且R≥5(R=ALT为正常上限的倍数／ALP为正常上限的倍数)；(2)胆汁淤积型：ALP2倍正常上限且R≤2；(3)混合型：ALT3倍正常上限和ALP2倍正常上限且R介于2～5之间。临床分型一、肝细胞损伤型：血清ALT≥3倍ULN且R≥5，临床表现可不典型，黄疸不明显，可伴过敏症状，ALT升高为其主要特征。临床分型二、胆汁淤积型血清ALP≥2倍ULN或R≤2，又分1.毛细胆管型，患者血清又结合胆红素、ALP、γ-谷氨酰转移酶升高，ALT/AST轻微升高，肝组织学示肝细胞内胆汁淤积。2.肝毛细血管型，患者有腹痛、发热、类似急性黄疸型肝炎或胆道梗阻表现，还可有超敏反应。肝组织学示以肝小叶中央为主的胆汁淤积或汇管区炎症、坏死。年龄较大的患者易发生此类肝损。临床分型三、混合型临床及生化指标介于肝细胞损伤型与淤胆型间，患者同样也可有超敏反应，ALT≥3倍ULN且ALP≥2倍ULN，R在2-5之间，肝组织学提示肉芽肿生成。患者一旦表现为混合型肝损伤，则应告诉怀疑药物导致，其他病毒性肝炎很少有此特征。DILI诊断的基本思路1、不具有特异性临床表现和组织学表现，诊断较困难，需要排除性诊断；2、有明确用药史，对DILI诊断有重要意义；3、用药时间与肝损害的关系及停药后肝功能迅速恢复是判断DILI的关键因素；4、当患者有肝脏基础疾病如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等情况时，很难判断肝功能恶化是慢性疾病所致还是药物造成；此时需要借助相关的实验室检查或病理检查辅助诊断；5、应详细询问既往用药史、是否存在肝脏基础疾病、家族史等，因为特异性药物性肝损害常具有家族聚集现象。theRousselUclafCausalityAssessmentMethod中华消化杂志，2007，27：765-7671、从服药到起病的时间2、病程3、危险因素4、同时应用药物5、除外其他原因6、非药物性肝损因素和该药物以往肝损信息7、对药物再刺激的应答情况分值解释：≤0：无关，表示排除；1～2：不可能（unlikely）；3～5：可能（possible）6～8：很可能（probable）；＞8:高度可能（highlyprobable）RUCAM总分由DILI相关7类独立因素构成诊断过程中应注意的危险因素年龄：高龄：阿莫西林/克拉维酸钾儿童：红霉素类性别：女性基础肝病：酒精性肝病非酒精性脂肪肝慢性病毒性肝炎AIDS特异体质合并用药Gut2009;58:1555–1564诊断过程中应早期识别DILI1.三个月内有新开始使用的药物2.出现皮疹、嗜酸性粒细胞增多3.混合性肝损伤（肝细胞性与胆汁淤积性）4.胆汁淤积但影像学肝胆管正常5.肝炎表现为急性或慢性，不伴有自免性肝炎抗体及球蛋白升高Schiff’sdiseasesoftheliver.9thed.2003:1059–1127肝穿刺病理检查的意义1.在诊断不明确时，肝病理有助于确立诊断；2.明确肝损伤的程度，有利于判断预后；3.根据肝病理分型，对选择治疗方案有一定意义。药物性肝病的诊断思路DILI的诊断流程DILI的治疗治疗基本原则：1、停用有潜在肝损害的药物2、如果不能停药：严密监测，支持对症治疗3、早期清除和排泄体内药物及代谢物4、特异性药物治疗5、人工肝支持治疗6、肝移植中国肝病学会的建议①治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和(或)药物作用属于同一类的药物。②误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃肠内残留的药物，可采取血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除。③加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。④应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、甘草酸