肿瘤评价标准

抗血管生成药物疗效评价标准的再考量•20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1•1980年，WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤大小为标准2•随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)31.GuidanceforIndustryClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics.2.MillerAB,etal.Cancer.1981Jan1;47(1):207-14.3.TherasseP,etal.JNatlCancerInst.2000Feb2;92(3):205-16.传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准TwomblyR.JNatlCancerInst.2006;98(4):232-4.MarkRatain芝加哥大学肿瘤学家iftumorchangeistheonlycriterionusedinphaseIItesting,theneffectiveagentssuchasHerceptin(trastuzumab),Tarceva(erlotinib),andAvastin(bevacizumab)wouldneverhavebeenapprovedbecauseoftheirfairlylowresponserateofabout10%如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。持续血管生成是肿瘤生长发展的前提，浸润及转移的关键HanahanD,etal.Cell,2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs(雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGFMAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGFTrap,阿柏西普)VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活增长因子疗效表现：作用于肿瘤微环境vs直接作用于肿瘤细胞抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除了直径变化，还有密度减低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.现有RECIST评价标准：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价疗效RECIST评价指标肿瘤最大径用常规方法测量20mm；螺旋CT测量10mmCR所有靶病变完全消失PR靶病变最大径之和缩小30%SD变化处于部分缓解和进展之间PD靶病变最大径之和增大20%或出现新病灶个，总数不超过10个每个器官最多2个靶病灶，总数不超过5个淋巴结未指定靶病灶短径15mm，良性病灶10mm病灶缓解定义CR淋巴未指定PD长径的总和增大〉20%；出现新病灶CR淋巴结短径必须10mmPD长径的总和增大〉20%；出现新病灶；绝对值增加〉5mm非靶病灶缓解定义明显的进展=PD明显的进展代表总体疾病状态，并不指单一病灶影像学评估：RECISTResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。现有评价药物疗效的技术手段与方法方法优势缺陷应用微血管密度测定直观、定量、检查技术成熟受取材的影响；有创，无法长期随访目前临床反映血管生成的“金标准”CT双能量增强伪彩编码形象，更加准确反映病变内部对比分布状态；虚拟平扫技术减少放射线照射量评价参数少，只能通过CT值简洁反映肿瘤血管生成主要用于中枢神经系统和肺栓塞诊断，未广泛应用于肿瘤血管生成CT灌注和MR灌注技术成熟，通过各种参数反映肿瘤微循环血流动力学改变结果与建模方式密切相关，不同厂商和机器结果不能通用，只能自身比较；运动影响较大，成像过程中需要进行制动或呼吸门控临床和动物实验广泛证实灌注参数和微血管密度的相关性，临床应用比较广泛超声检查价格低廉，原理简单，对机体无任何损害不能反映病变全貌，空腔器官应用受限实体肿瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中广泛证实和应用PET成像通过代谢状态间接反映血管分布和生成价格昂贵，放射性物质污染也被证实同微血管密度相关，临床常规应用ChenB,etal.JMedPostgra2011;24(2):196-202.临床特殊瘤种现有RECIST以外的评价标准伊马替尼治疗药物GIST肿瘤类型CHOI评估标准肾细胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌mRECISTPD1/PDL1肾癌、黑色素瘤等irRCCHOI标准：来源及疗效评价方法2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效ChoiH,CharnsangavejC,etal.AmJRoentgenol2004;183:1619-1628.伊马替尼治疗前：HU=87（CT值），FDG-PET高代谢伊马替尼治疗后：HU=29，FDG-PET无代谢疗效CHOI评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶PR肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶SD非CR/PR/PD，肿瘤相关症状无加重PD肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度(Hu)改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加伊马替尼评价标准：OS–CHOIvs.RECIST伊马替尼治疗GIST后，CHOI标准评价与OS有良好相关性，而RECIST标准则未体现这种相关性CHOI标准RECIST标准BenjaminRS,etal.JClinOncol2007;25(13):1760-1764；C.D.Blanke,etc.JCOFebruary1,2008vol.26no.4620-625达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存期基本相同，获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似MASS标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价MASS=Morphology,Attenuation,Size,Structure疗效MASS标准良好缓解未出现新病灶；并包括下列任何一项：1.肿瘤大小缩小≥20%2.一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低40%中等缓解不符合良好缓解或缓解不良的标准缓解不良符合以下任一标准：1.肿瘤大小增大20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2.新发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT)SmithAD,etal.AJR2010;194:1470-1478.PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异mRECIST标准在肝癌中的应用LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2010;30(1):52-60.评价RECISTmRECIST(AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何肿瘤内动脉增强消失PR以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径总和至少减少30%以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少减少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情况任何既不符合PR也不符合PD的情况PD治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径至少增加20%治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少增加30%AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志传统RECIST标准肝癌mRECIST标准患者不同评价标准疗效评价实例免疫治疗肿瘤反应模式WolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Dec1;15(23):7412-20.HoosA.AnnOncol.2012Sep;23Suppl8:viii47-52.起始肿瘤体积增大后发生缓解出现新的病灶后，肿瘤体积缩小25-100-50时间(天)时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始治疗开始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105147189231273315357-100-75-50-2502550虚线为进展性疾病的疗效阈值(RECIST)时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105147189231273315357时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始总体基线新病灶-63-212163105147189231273315357-125-100-75-50-2502550基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的4种不同的与延长总生存相关的反应模式Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新WolchokJD,etal.ClinCancerRes2009;15(23):7412–20.评价WHOImmune-relatedResponseCriteria(irRC)新可测量病灶(≥5×5mm)PD算入肿瘤负荷新不可测量病灶(5×5mm)PD非PD，但不能纳入irCRCR连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶消失连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶消失PR连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶直径减少50%连续两次观察（间隔≥4周）肿瘤负荷减少50%SD病灶直径较基线下降不足50%，或增大不足25%肿瘤负荷较基线下降不足50%，或增大不足25%PD病灶直径较基线增加至少25%，和(或)出现新发病灶连续两次观察（间隔≥4周）肿瘤负荷较基线增加至少25%在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WHO标准评估为PD的患者，根据irRC标准可评估为ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后45301509.1200.038.7P0.01安慰剂(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺转移的患者(%)第8周基线基线时与第8周