crc结直肠癌基础与治疗

1、结直肠癌疾病基础与治疗医学部仅供Roche内部培训使用内容•结直肠癌疾病概述解剖流行病学结直肠癌的病因临床表现疾病诊断疾病分期预后•结直肠癌的治疗手术治疗转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗结肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗转移性结直肠癌的新辅助治疗结直肠癌疾病概述大肠的解剖结构Rectum(AnusSigmoidcolonDescendingcolonTransversecolonAscendingcolon从盲肠到肛门，全长1.5米，分为：结肠、直肠、肛管，结肠分五段：盲肠（附阑尾）、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠。(升结肠)(横结肠)(降结肠)(乙状结肠)直肠)(肛管)结直肠癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第四，死亡率在全身肿瘤中位列第四。全球每年约1,235,000新发病例，609,000死亡病例。GLOBOCAN2008结直肠癌的流行病学：中国GLOBOCAN2008在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五。我国结直肠癌的流行病学特点•大肠癌已成为我国第六位常见恶性肿瘤•大肠癌发病率逐年。

2、上涨，在大城市增幅更快•随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升•但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率。结直肠癌的病因学•饮食因素高脂肪、高蛋白、低纤维素•遗传因素大肠癌患者中，约15－25％的患者有大肠癌家族史。大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR＝3.5-4.0)•疾病因素慢性溃疡性结肠炎等家族性腺瘤性息肉病（FAP）结直肠癌的临床表现•早期常无特殊的临床症状•进展期/晚期局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现•转移的症状局部浸润淋巴道转移血行转移（肝转移最常见）•结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。直肠癌的临床表现直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等•便血80－90％的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。•疼痛齿状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨闭孔神经受侵或受压肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引。

3、起剧烈疼痛。•大便习惯改变早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。•梗阻x线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别结直肠癌的诊断•肠镜检查•全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA•胸部、腹部、盆腔CT检查•病理评估•肛门指诊•前哨淋巴结活检（作用不明确）结直肠癌的疾病分期•AJCC/UICCTNM分期•Duke’s分期大肠的组织结构肌层浆膜层粘膜下层粘膜层2002年版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期•T代表浸润深度：–TX原发肿瘤无法评估–T0无原发肿瘤–Tis原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层–T1肿瘤侵犯粘膜下层。–T2肿瘤侵犯固有肌层。–T3肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下层或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围或直肠周围组织。–T4肿瘤直接侵犯其它器官或组织结构和/或穿透脏层腹膜•N代表区域淋巴结：–NX区域淋巴结无法评估–N0区域淋巴结无转移–N11~3个区域淋巴结转移–N24个或4个以上的区域淋巴结转移•M代表远处转移：–Mx远处转移情况无法评估–M0无远处转移–M1有远处转移大肠癌Dukes分期系统•大肠癌常用的分期系。

4、统•Dukes,1937年提出–A:肿瘤只在肠壁本身(不超过肌肉层)–B:肿瘤穿过肠壁(超过肌肉层)–C:有淋巴结转移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分为二:–C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移–C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移•后来又有人提出D期指有远处转移的情形2002年版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期0期TisN0M0Ⅰ期T1N0M0T2N0M0Ⅱ期IIAT3N0M0IIBT4N0M0Ⅲ期IIIAT1-2N1M0IIIBT3-4N1M0IIIC任何TN2M0Ⅳ期任何T任何NM1－AABBCCCDTNMDuke’s第7版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期•T代表浸润深度：–TX原发肿瘤无法评估–T0无原发肿瘤–Tis原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层–T1肿瘤侵犯粘膜下层。–T2肿瘤侵犯固有肌层。–T3肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围组织。–T4a肿瘤穿透脏层腹膜–T4b直接侵犯其它器官或组织结构•M代表远处转移：–Mx远处转移情况无法评估–M0无远处转移–M1有远处转移–M1a1个器官或部位转移–M1b超过1个器官或部位转移•N代表区域淋巴结：–NX区域淋巴结无法评估。

5、–N0区域淋巴结无转移–N11~3个区域淋巴结转移–N1a1个区域淋巴结转移–N1b2－3个区域淋巴结转移–N1c肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移–N24个或4个以上的区域淋巴结转移–N2a4－6个区域淋巴结转移–N2b7或7个以上个区域淋巴结转移第7版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期0期TisN0M0Ⅰ期T1N0M0T2N0M0Ⅱ期IIAT3N0M0IIBT4aN0M0IICT4bN0M0Ⅲ期IIIAT1-2T1N1/N1cN2aM0M0IIIBT3-4aT2-T3T1-T2N1/N1cN2aN2bM0M0M0IIICT4aT3-T4aT4bN2aN2bN1-N2M0M0M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1b结直肠癌的病因学•饮食因素高脂肪、高蛋白、低纤维素•遗传因素大肠癌患者中，约15－25％的患者有大肠癌家族史。大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR＝3.5-4.0)•疾病因素慢性溃疡性结肠炎等家族性腺瘤性息肉病（FAP）Stage(AJCC6thEdition)5-yearsurvival(%)IT1N0M0。

6、90IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAnyT,AnyN,M110VanCutsemE,etal.AnnalsofOncology,2008,19(suppl2):ii29-30取决于疾病分期结直肠癌的预后结直肠癌的治疗－－以手术治疗为主的综合治疗手段2003年美国和欧洲结直肠癌的发病情况(n≈300,000)StageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%结直肠癌治疗策略StageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%手术手术辅助治疗手术辅助治疗化疗最佳支持治疗转移灶的切除结直肠癌治疗策略诊断晚期(IV期)或复发局部肿瘤(I,II,III期)辅助化疗(III期、高危II期)手术治愈局部晚期手术/局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发辅助化疗新辅助新辅助手术治疗－结直肠癌的首要治疗方法大肠癌外科发展史•Littre1710第一次肠造瘘术•Lisfranc1826第一次成功切除直肠•Reydar。

7、d1833第一次执行乙状结肠切除•Amussat1839常规进行结肠造瘘术•Czerny1884经腹会阴直肠肿瘤切除•Miles1908规范经腹会阴切除•Hartmann1923Hartmann术•Babcock1932直肠经腹肛管拖出术•Dixon1939直肠前切除肿瘤外科治疗的发展•肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段•新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤•但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗根治的一些概念•R代表残留（Residual）–R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）–R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）–R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）CNCCN2011推荐的结肠切除术原则：淋巴结切除术•标示供养血管起源处的淋巴结并送病理学检查•如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应该活检或摘除•遗留阳性淋巴结被视为不完全（R2）切除•至少应该检查12个淋巴结以明确II期结肠癌（T3-4，N0）•即使对于III期结肠癌，淋巴结数目仍与生存期相关CNCCN2011：肝转移灶可手术切除重要原则•完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维持足。

8、够的功能。•可切除的原发和转移灶均应行根治性切除（R0）。直肠癌手术治疗的难点•保肛•膀胱性功能的损伤•较高的局部复发率全系膜切除（TME）•直肠癌的全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出•目前已经成为直肠癌的标准治疗术式•强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。•多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。结直肠癌的药物治疗•晚期或转移性结直肠癌的化疗•结肠癌术后辅助化疗•直肠癌的术后辅助放化疗•直肠癌的新辅助放化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗CRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月198019851990199520005-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂5-FU:结肠癌化疗的基础药物•最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。5-FU作。

9、用机制LV增效机制•抗肿瘤作用机制–活化成5－FUTP和5-FdUTP后分别以伪代谢物掺入RNA和DNA，干扰合成–活化成5-FdUMP后抑制胸苷酸合成酶（TMPS），阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，从而干扰DNA合成5-FU增效•单用5-FU总缓解率约15～20％,OS6~8个月•合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin,LV,CF)–本身无细胞毒作用，为生化调节剂–机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，对TMPS的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。–用法：先用CF，后用5-FU•改变5-FU给药方案–剂量调节、持续输注–更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度三元复合物=CF＋5-FdUMP＋TMPS5－FU/LVvs5-FU治疗CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)0.001OS10.5mon11.7mon(HR=0.90)0.004•5-FU/LVhastwicefoldincreaseinORR.•5-FUCIachievesas。

10、lightincreaseofOS.19RCT,3300pts,ITTJClinOncol.200422(18):3766-3775在5-FU基础上加用LV可显著提高缓解率，并可显著延长生存期5－FU/LV常用方案•推注方案（Bolus）MayoClinic方案RoswellPark方案•输注方案（Infusional）DeGramont方案AIO方案TTD方案•MayoClinic方案LV20mg/m2，第1－5天5-FU425mg/m2静脉推注，第1－5天,每4周重复•RoswellPark方案LV500mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天5-FU500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天,每8周重复5－FU/LV常用方案组成0h24h5-FUbolus425mg/m2×d1-5每4周重复LVbolus20mg/m224h5-FUbolus500mg/m2×d1,8,15,22,29,36每8周重复LV500mg/m20h2h•DeGramont方案（LV5FU2）LV200mg/m2静脉滴。