中科院免疫学-免疫调节(14年)

免疫学原理ImmuneRegulationandIntervention免疫调节与免疫干预ImmuneregulationTheabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses机体对抗体浓度变化的感知和对抗体产生的自我调节家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高,并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制。同一抗原以相同剂量免疫蓝兔和黄兔45天后侧血清中抗体滴度55天时黄兔与未免疫绿兔作血清交换抗体滴度血清交换黄兔455055606570（免疫后天数）蓝兔免疫系统的反馈调节和内环境稳定大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机体产生强有力的免疫应答。这一应答往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体被清除之后，免疫系统需凭借其感知能力，通过反馈调节，恢复内环境稳定(homeostasis)。免疫调节是一个由多因子参与的复杂的生物学现象。任何一个调节环节的失误，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的发生。免疫干预（immuneintervention）是人为地修正或改变正常或异常的免疫应答格局，也包括改变和修正免疫调节的进程，用于疾病防治。SARSpatientHealthysubjectsevereinflammationreactioninlungSARS-CoV一、固有免疫应答的调节二、抑制性受体介导的免疫调节三、调节性T细胞四、抗独特型网络的调节五、免疫效应功能的负向调节六、最适免疫应答格局的群体调节一、固有免疫应答的调节1、TLR信号转导的反馈调节2、细胞因子活性的调节3、补体效应的调节4、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节ASK1:凋亡信号调节激酶1；IRAK:IL-1受体相关激酶；MAPK:丝裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓样分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受体)相关蛋白;TRAF6:TNF受体相关因子6。促炎症细胞因子基因转录TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI3KMyD88sIRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受体衔接蛋白信号分子激酶转录因子抑制因子微小RNA基因转录激活抑制刺激信号NF-B,MAPKIRAK-M,SOCS-1PI3K抑制信号抑制信号效应期特点：维持适当的反应强度耐受期特点：无反应性细胞应答强度炎症反应时间固有免疫应答中的双时相负向调节抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶1（ASK1）。IRAK-M：IL-1受体相关激酶M；SOCS-1:I型细胞因子信号转导抑制因子固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节ASK1:凋亡信号调节激酶1；IRAK:IL-1受体相关激酶；MAPK:丝裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓样分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受体)相关蛋白;TRAF6:TNF受体相关因子6。促炎症细胞因子基因转录TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI3KMyD88sIRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受体衔接蛋白信号分子激酶转录因子抑制因子微小RNA基因转录激活抑制微小RNA（microRNA,miR）对固有免疫应答基因表达的调节TAB2,SHIP1IRAK1/2,TRAF-6PDCD4,IL-12p35miR-9miR-155miR-146miR-21miR-147NF-BTLRMpro-inflammationfactorgenesMicroRNAs(miRNAs)aresmall,single-strandednon-codingRNAs,manyofwhichhavebeenhighlyconservedthroughoutevolution.Theyfunctionbydirectlybindingthe3’untranslatedregions(UTRs)ofspecifictargetmRNAs,leadingtotherepressionofproteinexpressionandthepromo-tionoftargetmRNAdegradation.C蛋白质泛素化降解JakStatCISSOCS1SOCS3JakAJakStatStat胞核DNA细胞因子受体细胞因子SOCS家族部分成员DN端区SH2结构域SOCS盒胞核B基因X,Y,ZSOCS基因生物学效应YpStat其它信号途径基因转录Stat细胞因子细胞因子受体磷酸化胞核JakYCISSOCS1SOCS2SOCS3pYSOCS蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导Jak:Januskinase;SOCS:suppressorofcytokinesignaling;Y:tyrosine;Stat:SignaltransducerandactivatoroftranscriptionYSH2结构域YJak(PTK)ppYpYYpYpSH2结构域酪氨酸（tyrosin）STATSTAT二聚体蛋白酪氨酸激酶PTK引起转录因子STAT激活的机制PTK:proteintyrosinekinase;Jak:JanuskinaseStat:Signaltransducerandactivatoroftranscription;SH2:Src-homologousdomain2磷酸根受SOCS调控的主要因子SOCS细胞因子克隆刺激因子激素和生长因子PAMPCISIL-2,-3EPOGH,催乳素SOCS-1IL-2,-4,-6,-7,-12,-15EPO,TPO,TSLPGH,催乳素,胰岛素,LPS,CpGIFN-/,-,TNF-leptinSOCS-2IL-6GH,IGF-1SOCS-3IL-2,-4,-6,-9,-11,EPOGH,催乳素,胰岛素,IFN-/,-,LIFleptinSOCS-5IL-4,-6CIS:细胞因子诱导的SH2结构域携带蛋白；EPO:红细胞生成素；GH:生长激素；IGF-1：胰岛素样生长因子；LIF:白血病抑制因子；TPO:血小板生成素；TSLP:胸腺基质淋巴细胞生成素。经典途径替代途径MBL途径C1q,C1r,C1sC4,C2C3,B因子D因子MBL,MASP-1MASP-2病原体表面MBL结合甘露糖抗原抗体复合物C3转化酶终末成份C5b,C6,C7,C8,C9C3bC4bC4a,C3a,C5a毒性效应杀伤靶细胞调理作用，清除免疫复合物炎症反应招募吞噬细胞补体激活的三条途径及其效应功能MBL:mannon-bindinglectin（甘露糖结合凝集素）MASP：MBL-associatedserineprotease（MBL相关丝氨酸蛋白酶）在补体调节因子作用下C3裂介并产生各种相关分子C3C3bC3dC3cC3fC3转化酶I因子I因子+辅助因子C3dgC3aiC3bC3gC3转化酶C5转化酶一些主要的补体调节因子调节因子分布靶分子作用机制1CI抑制物(C1INH)血浆蛋白C1r,CIs与靶目标结合使其与C1q解离C4结合蛋白(C4BP)血浆蛋白C4b取代C2b与C4b结合协助I因子裂介C4bI因子血浆蛋白C4b,C3b丝氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4bH因子血浆蛋白C3b取代Bb与C3b结合促进I因子对C4b降解1型补体受体(CR1)Bl,FDCC4b,C3b协助I因子,使靶分子降解膜辅蛋白(MCP)Wc,Ep,EnC3b,C4b促进I因子对C3b和C4b的降解衰变加速因子(DAF)Bl,Ep,EnC4b2b取代C2b与C4b结合，取代Bb与C3b结合膜裂介抑制物(MIRL)广泛攻膜复合物与C9结合,干扰复合物形成Bl:血细胞；Wc:白细胞；Ep:上皮细胞；En:内皮细胞；FDC：滤泡树突状细胞Decayacceleratingfactor(衰变加速因子)C4bAg-AbcomplexcytolysisMACC5b6789C2bC1activationC4aC4bC2bC2aC4b2b3bhDAFC4bC5aC5C5bC5transferaseC3transferasenoactivityofcomplementpDAFDAFDAFC1C4C2种间补体调节蛋白DAF功能失效引发猪-人异种器官移植超急性排斥人血流流经异种(猪)移植器管血管后，血流中预存的异种天然抗体（XNA）识别表达于猪血管内皮细胞表面超急排斥抗原(HAR)后，激发补体级联反应。在同种异体移植中，供者血管表面表达的是人补体调节蛋白DAF，可以和C2竞争，并与C4b结合，使C3转化酶(C4b2b)形成受阻，级联反应终止，补体不对血管内皮细胞造成损伤。而异种移植中，表达于猪血管内皮细胞表面的异种DAF分子不能与人的C2分子竞争，使DAF作为补体调节蛋白的反馈作用无效，攻膜复合物(MAC)迅速形成，引起血管内皮细胞裂介。同时内皮细胞释放细胞因子，使组织因子(TF)和E选择素激活，造成血小板大量聚积和血栓形成，引起移植物超急性排斥。血小板中性粒细胞IL-8,IL-1TF,E-选择素XNAHAR抗原人补体MACC4b2b3bC4b2bC5b6789C4bC2猪DAF24只猪2241个受精卵hDAF基因人衰变加速因子(hDAF)转基因猪成功地克服异种移植中的超急排斥(剑桥大学Dr.White实验室)10个心脏猴易位心脏移植对照猪心脏平均成活20天平均成活55分钟抗体、细胞因子与神经内分泌系统形成相互调节的网络糖皮质激素细胞因子IL-1++––垂体肾上腺ThMACTH激素激素受体激素抗体（Id）抗受体抗体(抗Id)免疫系统与神经内分泌系统的相互作用免疫调节与免疫干预二、抑制性受体介导的免疫调节1、免疫细胞激活信号转导的抑制性分子和受体2、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节ProteinphosphorylationanddephosphorylationcatalyzedbyproteinkinaseandproteinphosphataserespectivelyPTKPTPProteinATP-OH+ADP+ProteinO‖-O-P-O-|O-ProteinO‖-O-P-O-|O-Protein-OH++O‖HO-O-P-O-|O-H2O蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸化蛋白脱磷酸化蛋白激酶和蛋白磷酸酶免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM)基因转录激活抑制Zap-70,SykSHIP-1,SHP-2ITAMITIMSrcPTKPTKPTP磷酸化激活性受体抑制性受体磷酸化脱磷酸化YSH2结构域YJak(PTK)ppYpYYpYpSH2结构域酪氨酸（tyrosin）StatStat二聚体蛋白质的磷酸化和脱磷酸化分别由功能相反的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）所促成。免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分别带有ITAM和ITIM,各自招募PTK和PTP,启动或是遏止激活信号的转导。激活性受体–ITAM–PTK–活化信号抑制性受体–ITIM–PTP–抑制信号T淋巴细胞激活性受体：*TCR和带有ITAM的CD3分子、、链;