抗凝药物介绍

抗凝血药物简介药剂科XX2020年6月17日抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980sXa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖AT200220042008静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类，肝素类抗凝血药物的分类抗凝血药物口服抗凝药非口服抗凝药肝素及其衍生物直接凝血酶抑制剂肝素低分子肝素磺达肝癸钠依诺肝素、那屈肝素、达肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞维肝素比伐卢定、阿加曲班、地西卢定维生素K拮抗剂非维生素K拮抗剂华法林直接凝血酶抑制剂直接Ⅹa抑制剂达比加群利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、依度沙班肝素（UFH）肝素为存在于肥大细胞分泌颗粒的氨基葡聚糖，因最早在肝脏发现而得名，后来证实肺含量最高。药用肝素主要从猪小肠粘膜或牛肺提取，平均分子量15000Da。肝素为带大量负电荷的大分子，在肠道破坏失活，口服无效，皮下注射缓慢而不规则，常用静脉给药。在体内外均有强大的抗凝作用。本身无内在抗凝活性，通过结构中的戊多糖序列与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强抗凝血酶对凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的抑制作用，从而发挥抗凝作用。肝素（UFH）监测指标：治疗量的肝素需常规监测aPTT，目标值为正常值的1.5~2.5倍。心脏手术体外循环时，需极大剂量的肝素来预防凝血，此剂量下aPTT的值无穷大，需采用敏感度更低的ACT（350~450s）来监测抗凝效果。肝素抵抗现象，原因包括：抗凝血酶缺乏、肝素清除率增加、肝素结合蛋白增加、FⅡ增加、纤维蛋白原增加等。需大剂量肝素（＞35000Da/d）的患者，根据抗Ⅹa活性水平（控制在0.35~0.70IU/ml）调节剂量。不良反应：肝素诱导的血小板减少（HIT）。常发生在用药初5~9天，初始治疗1个月内定期监测血小板计数。警惕出血现象，监测血红蛋白。出现严重出血时除了支持疗法和输注新鲜血液外，可使用鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白：100Iu肝素）中和。过敏反应。骨质疏松UFHLMWH物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶低分子肝素（LMWH）低分子肝素是肝素解聚制得的一种低分子量氨基葡萄糖，平均分子量约4000~6000Da。包括依诺肝素、那屈肝素、达肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞维肝素等。低分子量肝素，并不是一种药品的通用名，而是一类药品的统称。不同长度肝素分子的抗Xa与抗IIa活性抗Xa活性对分子量不敏感，抗IIa活性依赖分子量。分子量越大，抗IIa活性越强。项目磺达肝癸钠依诺肝素那屈肝素达肝素肝素灭活目标凝血因子ⅩaⅩa、ⅡaⅩa、ⅡaⅩa、ⅡaⅡa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa抗Ⅹa/Ⅱa活性比-3.93.32.51平均分子量/Da172841704470610015000肝素磺达肝癸钠低分子肝素低分子肝素（LMWH）对Ⅱa作用弱，不影响已形成的凝血酶，残存的凝血酶足以保证初级止血功能；不延长aPTT，同时对血小板功能影响较小，因而极少增加出血倾向。与肝素相比，具有抗Ⅹa因子强，抗Ⅱa因子弱、抗血栓作用强、生物利用度高、血浆半衰期长、对血小板影响小、出血不良反应小的特点。分子量小，组分均一，皮下注射吸收比肝素快而规则。不需常规进行监测，但肝肾功能不全、肥胖、孕妇及儿童需监测抗Ⅹa因子活性，用药后4h抽血测定。监护出血现象及其他不良反应，如腹部注射部位出现硬结、瘀斑、疼痛等。磺达肝癸钠---间接Ⅹa因子抑制剂是一种人工合成的单纯戊糖结构化合物。仅含有戊多糖序列，不灭活凝血酶，仅抑制Ⅹa因子活性。其作用需依赖于抗凝血酶，且只抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶原结合的Ⅹa因子，而体内大部分以结合形式存在，所以磺达肝癸钠不能完全阻断凝血酶的生成。抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术。不与Ⅱ型肝素诱导性血小板减少症（HIT）患者的血清发生交叉反应，故对血小板无抑制作用，一般不会引起HIT，不影响ACT。不需常规监测，但特殊患者（肝肾功能不全者、肥胖、孕妇、儿童）可监测抗Ⅹa因子活性。监护出血现象及其他不良反应，如腹部注射部位出现硬结、瘀斑、疼痛等。肝素--低分子肝素--磺达肝癸钠项目普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠灭活目标凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、ⅫaⅡa、ⅩaⅩa生物利用度15-30%90%100%激活血小板强弱无半衰期呈剂量依赖性：iv25IU/kg，30min；100IU/kg，60min；400IU/kg，150min；肝素的2~4倍，基于抗Ⅹa的活性4.5~7h17~21h，肾功能不全、老年人延长肾脏清除非饱和机制通过肾脏清除（速度较慢）有（依诺肝素40%）64~77%给药途径iv或ihihih起效时间iv：立即Ih：约20~30min达峰时间3~5h达峰时间2~3h监测抗凝活性常规非常规不需要肝素--低分子肝素--磺达肝癸钠项目普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠妊娠分级CBB哺乳不分泌进入乳汁无禁忌，但原则上应停止哺乳未知HIT＜5%1%~2%极少骨质疏松高低无根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以直接凝血酶抑制剂项目比伐卢定阿加曲班地西卢定分子特点是人工合成的20个氨基酸多肽，分子量2180Da。基于1-精氨酸结构化学合成，分子量527Da。是一个源于水蛭素的重组衍生物，分子量6963Da。作用机制选择性地与游离型和结合型的凝血酶直接结合；凝血酶可使比伐卢定水解失活，故其抑制作用可逆、短暂可逆地、高选择性凝血酶抑制剂；分子量小，可以进入血栓内部，抑制已经与纤维蛋白结合的凝血酶。为高度特异性的凝血酶直接抑制剂，与凝血酶形成高亲和力、不可逆的复合物。给药途径ivivih生物利用度/%100100100分布容积0.2L/kg174ml/kg25L达峰时间5min-1~3h半衰期半衰期短（25min），需静脉维持给药。15~30min-直接凝血酶抑制剂项目比伐卢定阿加曲班地西卢定代谢被蛋白酶裂解经肝羧基化和芳香化代谢被羧肽酶降解排泄尿（20%），蛋白酶裂解粪便（约65%，14%为原型）；尿（约22%，16%为原型）尿（40%~50%为原型）肝肾功能不全能被内源性多肽酶降解，因此可安全用于肾功能不全的患者可用于严重肾功能不全患者；通过肝脏代谢，严重肝功能不全患者禁用。根据肌酐清除率调整剂量监测指标不需常规监测，特殊人群可监测aPTT（正常值1.5~2.5倍）。PCI术中使用的患者通过监测ACT调整剂量。不需常规监测，特殊人群可监测aPTT（正常值.5~2.5倍）。使用过程中监测aPTT，根据aPTT监测剂量（正常值1.5~2.5倍）。比伐卢定--阿加曲班--地西卢定项目比伐卢定阿加曲班地西卢定妊娠分级BCC哺乳---HIT不易引起血小板减少对血小板功能无影响，不导致HIT-主要ADR急性支架血栓、血栓形成、低血压、疼痛、头痛、恶心、出血、背痛过敏、出血、胸痛、低血压过敏、出血、深静脉血栓性静脉炎、伤口分泌物增多、恶心特殊人群那屈肝素：30~50：剂量减半；＜30：不推荐。肾功能不全特殊人群肝功能不全药物剂量调整肝素严重肝功能不全禁用依诺肝素、那屈肝素、磺达肝癸钠重度肾功能障碍慎用比伐卢定无需调整阿加曲班严重肝功能障碍患者慎用华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高;口服90分钟后达血药浓度峰值;半衰期36-42小时;与血浆蛋白结合（主要是白蛋白）量效关系受遗传（基因多态性、凝血因子突变）和环境因素（饮食、药物、疾病状态）影响给药初期表现为促凝作用肾功能不全：初始剂量宜小，监测INR；肝功能不全：初始剂量宜小，严重肝功能不全及肝硬化禁用华法林与食物、药物的相互作用影响华法林代谢（酶抑制剂/诱导剂）、维生素K摄入和吸收的因素首次剂量：体重≤70kg，3mg/d；体重≥70kg，4.5mg/d；恶病质，1.5mg/d。天数患者情况华法林剂量1d曾经使用过华法林进行治疗且近期健康状况无变化如果INR在目标范围内，重新使用之前的剂量无高危情况3~4.5mg存在下列高危情况：年龄≥60岁；营养状况不良或BMI过低；充血性心力衰竭；肝脏疾病（Child-PughB/C级）；同时服用已知会增强华法林药效或出血风险的药物；近期进行过大手术或存在较高的出血风险≤3mg2d--继续第1天剂量3dINR＜1.5INR1.5~1.9INR2.0~3.0INR＞3.03~6mg1.5~3.0mg0~3mg0天数患者情况华法林剂量4dINR＜1.5INR1.5~1.9INR2.0~3.0INR＞3.06mg3~4.5mg0~3mg05dINR＜1.5INR1.5~1.9INR2.0~3.0INR＞3.06mg4.5~6mg0~3mg06dINR＜1.5INR1.5~1.9INR2.0~3.0INR＞3.04.5~7.5mg3~6mg0~4.5mg0一周后华法林维持治疗方案调整INR华法林剂量＜1.5每周剂量增加10%~20%1.5≤INR＜2.0每周剂量增加10%~15%2.0≤INR＜3.0继续当前剂量3.0≤INR＜4.0暂停1~2次，每周剂量减少5%~15%4.0≤INR＜5.0暂停2~3次，每周剂量减少15%~25%5.0≤INR＜9.0暂停3次，每周剂量减少25%~50%，如果考虑出血风险可以给予口服维生素K11~2.5mg≥9.0暂停并给予口服维生素K12.5~5mg，INR恢复至2.0~3.0时重启华法林治疗，并每周剂量较前减少50%以上服药第3天开始监测INR第1周监测3~4次第2周监测2次每周监测1次INR稳定后每月监测1次最长不超过3月，存在栓塞或出血高危因素及老年患者建议监测周期不超过1月调整剂量后应增加监测频次新型口服抗凝药项目达比加群酯利伐沙班阿哌沙班分子量627Da435Da459Da作用机制达比加群酯为前体，是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂直接、选择性、可逆地抑制Ⅹa因子直接、选择性、可逆地抑制Ⅹa因子；对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集生物利用度约3%~7%剂量10mg时80%~100%，剂量20mg时（空腹66%→食物92%）约50%代谢达比加群和达比加群酯均不经细胞色素P450系统代谢经CYP3A4、CYP3A5、CYP212代谢经CYP3A4、CYP3A5代谢消除半衰期12~17h（老人14~17h）5~9h（老人11~13h）12h达峰时间1h2~4h3~4h排泄尿80%（主要为原型）28%66%尿（36%原型，30%无活性产物），粪便（7%原型，21%无活性产物）27%尿（原型），粪便新型口服抗凝药项目达比加群酯利伐沙班阿哌沙班拮抗剂依达赛珠单抗AndexanetalfaAndexanetalfa监测指标无需常规监测；评估达比加群酯抗凝活性推荐使用校准稀释凝血酶原时间（dilutedhrombintime，dTT）和蝰蛇毒凝血时间（ecarinclottingtime，ECT），由于这两次检查没有普遍开展，可以使用活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，aPTT）代替。监测aPTT谷值即在临近服用下次药物前测定，其高于正常上限2倍时，提示出血风险增高。无需常规监测；评估利伐沙班抗凝活性推荐使用抗Xa因子活性，由于没有普遍开展，可以使用凝血酶原时间prothrombintime，PT）代替。若PT延长超过正常值2倍时提示出血风险增加。妊娠分级CCB哺乳未知未知未知新型口服抗凝药项目达比加群酯利伐沙班阿哌沙班肝功能不全肝酶升高＞2倍正常上限不推荐使用；有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病患者禁用；重度肝损伤（Child-PughC级）禁用禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：达到Child-PughB和Child-PughC级的肝硬化患者禁用于伴有凝血异常和临床相