黄峻-心力衰竭患者利尿剂的选择

钠水潴留/容量超负荷与心衰的关系钠水潴留/容量超负荷•既是心衰的结果，•又是心衰进一步进展的“原因”7%6%13%24%33%15%3%2%05101520253035-20-20to-15-15to-10-10to-5-5to00to55to1010患者比例(%)体重变化(lbs)大多数患者在住院期间体重没有或只有轻微下降FonarowGC.RevCardiovascMed.2003;4(suppl7):S21-S30.32014中国心衰指南：急性力衰处理流程2014中国心衰指南慢性收缩性心衰的基本治疗方案：“金三角”醛固酮拮抗剂ACEI/或ARBβ受体阻滞剂金三角中华医学会心血管病学分会,等.中华心血管病杂志.2014,42(2):98-122.慢性收缩性心衰药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂仍一NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%醛固酮拮抗剂仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤35%窦律且HR≥70次/分加伊伐布雷定仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤45%地高辛慢性心衰优化的治疗方案利尿剂：使液体滞留消失，处“干重”状态ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量β阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量醛固酮拮抗剂：最大剂量20mg/天伊伐布雷定：2.5-7.5mgbid利尿剂和金三角的关系•利尿剂是金三角的基座•消除液体潴留是金三角发挥作用的基础•为了消除液体潴留和容量超负荷，利尿剂的应用是必不可少的。主要内容•心力衰竭容量负荷控制的重要意义•心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难•解決容量超负荷的新思考方法新型利尿剂应用超滤技术的社用利尿剂是心衰住院患者最常用的药物静脉使用心衰药物病人(%)N=2300/7931记录的左心室射血分数0.4089.412.510.57.412.76.21.10102030405060708090100利尿剂多巴酚丁胺多巴胺米力农硝酸甘油奈西立肽硝普钠TheADHERERegistrydatabase.Datafrom7931patientscollectedbetweenJuly2001andJuly2002(unpublisheddata).ADHERE注册研究利尿剂的局限性：晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死亡率Eshaghian,S.etal.:Am.J.Cardiol.,97(12),1759-1764,2006时间024681012141618202224P＜0.00010-40mg（n=465）40-80mg（n=365）80-160mg（n=320）＞160mg（n=204）100806040200Kaplan-Meier生存评估袢利尿剂在晚期收缩性心衰的作用，剂量分成４种，随访２年（%）（月）生存率利尿剂的局限性：ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系住院期间利尿剂最大用量(mg)预测的观察到的0.00.10.20.30.40.50100200300400500600700死亡率HasselbladV,etal.JCardFail.2005袢利尿剂抑制致密斑增加肾素-血管紧张素活性增加醛固酮心脏重构和纤维化左心室功能异常心力衰竭一袢利尿剂对心衰患者RAAS系统影响Schrier.JAmCollCardiol.2006;47:1-8.13主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用中等剂量，在起初6h不超过80mg，起初24h不超过200mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂利尿剂的应用方法主要内容•心力衰竭容量负荷控制的重要意义•心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难•解決容量超负荷的新思考方法新型利尿剂应用超滤技术的社用急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略•利尿剂-新型利尿剂托伐普坦•血管扩张剂-新活素(萘西立肽)•正性肌力药•超滤新型利尿剂药—托伐普坦•托伐普坦是一种选择性V2受体抑制剂，可竞争性阻断抗利尿激素(ADH与)V2受体的结合，终止自由水重吸收过程，使不含电解质的自由水从集合管排出增多,产生利尿作用•其特点是排水不排钠。托伐普坦心衰主要临床试验ECLIPSE•托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压•托伐普坦显著提高尿量而不影响肾功能METEOR托伐普坦不恶化心肌重构对于死亡和因心衰住院综合终点，托伐普坦有良好效果VICTOR单用托伐普坦的排尿量超过单用呋塞米托伐普坦同时能使血钠纠正到正常范围，不影响血钾以及其它电解质，耐受性更好ACTIVinCHF托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有益EVEREST托伐普坦能明显改善心衰症状无明显副反应托伐普坦不影响总体生存率对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者基线钠130mEq/L对象(意向性分析人群总体心血管病死率/病残率(意向性分析)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp0.05HazardRatio:0.60395%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222安慰剂托伐普坦基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudyECLIPSE研究：单次服用托伐普坦后显著升高血浆渗透压2014中国心衰指南对托伐普坦的推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。可与其他利尿剂合用，以加强利尿作用口服制剂，15mg/d，最大剂量为60mg/d在增加剂量时应注意监测血钠水平。体液储留心脏重构舒张衰竭神经激素因素19701980019902000袢利尿剂血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张受体阻滞剂(ARB)β受体阻滞剂醛固酮拮抗剂2010排出自由水心衰治疗在日本的治疗观念改变托伐普旦托伐普坦值得讨论的议题是否可以早期应用？先于其他利尿剂应用？可以，应根据临床状况酌情决定，个体化应用中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究主要研究终点：两组治疗后NT-proBNP降幅达30%人群的差异Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存降低30%改变30%升高30%时间(天数)0100200中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究治疗组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增多--JACC2013项目指标试验组对照组下降率超过30%否n(%)127(52.05%)168(68.02%)是n(%)117(47.95%)79(31.98%)合计244247两组比较P0.001％(n)31.98%(79例)47.95%(117例)试验组（244例）对照组（247例）左室射血分数治疗后显著提高试验组对照组（%）项目指标试验组对照组基线Mean(SD)31.85(641)31.86(6.46)访视4Mean(SD)38.31(9.21)36.28(9.72)访视4与基线差值Mean(SD)6.33(8.60)3.89(8.41)组内访视4与基线比较P值0.0010.001访视4与基线差值两组比较P值0.001访视4与基线变化率Mean(SD)0.23(0.33)0.14.(0.28)组内访视4与基线变化率比较P值0.0010.001两组访视4与基线变化率比较P值0.001左室射血分数基线访视4两组复合终点事件发生率项目指标试验组对照组复合终点事件无n(%)233(95.49%)220(89.07%)有n(%)11(4.51%)27(10.93%)两组比较P0.008复合终点事件分类比较复合终点事件试验组（244例）对照组（247例）心力衰竭死亡47复苏成功的心脏骤停01静脉使用强心、扩血管药4h以上而未入院02因心衰症状、体征加重而入院816因心衰恶化放弃治疗01全因性死亡00脑卒中11总和1127两组左室舒张末期内径治疗前后变化项目指标试验组对照组基线Mean(SD)66.54(10.13)66.63(10.67)访视4Mean(SD)64.75(10.73)65.02(10.50)访视4与基线差值Mean(SD)-1.74-1.11组内访视4与基线比较P值0.0010.001访视4与基线差值两组比较P值0.535访视4与基线变化率Mean(SD)-0.03-0.01组内访视4与基线变化率比较P值0.0010.001两组访视4与基线变化率比较P值0.519左室舒张末期内径（mm)基线访视4试验组对照组芪苈强心胶囊的利尿作用•临床经验提示，该药有良好的利尿作用•可考虑应用于金三角后仍有症状，或常规应用利尿剂效果不理想的患者，可加强利尿作用•该药利尿作用的机制有待进一步研究。可能对肾小球细胞膜的水通道蛋白发挥作用DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS重组人脑BNP（新活素），即萘西立肽抑制神经内分泌系统过度激活资丁AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌利钠排尿，对K+及SCr无影响资MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P0.05P0.051.奈西立肽使气急症状减少2.奈西立肽对全因死亡率无不良影响3.奈西立肽应用不会使肾功能恶化。临床应用有效和安全在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果ASCEND-HF试验结果超滤脱水可调可控可预测中国心衰超滤治疗的专家共识VascularSpaceUFVascularSpaceInterstitialSpace(edema)NaNaNaNaKPH2OKPPR血液超滤替代利尿快速单超脱水比常规血透超滤具有更好的耐受性超滤-心衰的容量管理小膜面积滤器0.1-0.3m2低血流速度(10-50ml/min)低体外循环容积65ml(total)外周浅表静脉或中心静脉穿刺不需要透析技术支持不用频繁检测电解质和血气超滤技术进步中国心衰超滤治疗的专家共识•SAFEStudy•EUPHORIAStudy•RAPID-CHFStudy•UNLOADStudy•CARRESS-HFStudy结果显示，新型血液滤过装置实现机械性利尿治疗心衰安全有效，能有效缓解钠水潴留、缩短住院时程、降低再住院率急性心衰的容量管理37中国早期超滤或利尿剂治疗HF的对照研究主要疗效评价指标基线、治疗后3h、6h、12h、24h、72h、出院时、出院后30天呼吸困难评分样本量270例，试验组：对照组=1:1研究周期2015.5-2015.8牵头单位阜外心血管病医院、北京大学第一医院超滤的重要作用-利钠体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤液。各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度低于血浆。因此，超滤清除钠的能力优于利尿剂。心衰伴明显的液体潴留容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗的患者利尿剂抵抗或利尿效果不满意心衰