ICH-E5-国外临床数据可接受性的种族因素

E5人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则ICH指导委员会1998年2月5日ICH进程第四阶段推荐采纳该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。接受国外临床资料的种族影响因素影响接受国外临床资料的种族因素目录1.前言………………………………………………………（151）1.1目的…………………………………………………（151）1.2背景…………………………………………………（151）1.3范围…………………………………………………（152）2.对包含国外临床资料资料集进行评估以符合新地区管理要求…………………………………………（153）2.1根据新地区管理要求的另加研究……………………（154）3.评估在新地区延用的国外临床资料……………………（154）3.1药物种族敏感性的特征…………………………………（154）3.2桥接数据集………………………………（155）3.2.1桥接数据集及桥接研究的定义…………………（155）3.2.2桥接研究的性质与范围…………………………（156）3.2.3药物有效性的桥接研究…………………………（158）3.2.4药物安全性的桥接研究…………………………（158）4.全球发展战略……………………………………………（158）5.总结………………………………………………………（159）词汇表……………………………………………………（159）附录A：内在和外在的种族因素分类……………………（163）附录B：临床资料集（CDP）接受性的评估………………（164）附录C：对药动学、药效学和量效的思考………………（165）附录D：对种族敏感的药物………………………………（166）接受国外临床资料的种族影晌因素1.前言本指南的目的是通过推荐一个用于评估种族因素对药物作用影响的框架，即某一特殊剂量和给药方案对该药的安全性和有效性影响，从而帮助药物在国际协调会议(ICH)地区注册。指南提供了协调和发展的策略，在尽可能减少重复临床研究和为使病人受益迅速提供药物的同时，又充分考虑种族因素的影响。该指南将被增补进ICH规范中。根据本文件的目的，种族因素被定义为人群中与基因和生理性(内在的)，以及文化和环境(外在的)的特征有关的因素。(附录A)1.1目的·描述国外临床资料中能便利应用于其他不同人群，作为在新地区药物注册的基础的一些特征。·描述减少临床资料的重复和促进新地区应用国外临床资料的管理策略。·描述桥接研究的应用，必要时允许国外临床资料在新地区延用。·描述发展的策略，使其能针对性地反映种族因素对安全性、有效性、剂量和给药方案的影响。1.2背景申请注册时，所有的地区都承认应用符合管理标准及该地区申请注册所要求的临床试验的国外临床资料的愿望。但是考虑到种族差异可影响药物的安全性和疗效，新地区对国外临床资料荐的药物剂量和给药方案的可信度受到限制。这也是历史上药政管理当局要求这些用于申请注册的国外临床资料在新地区完全或大部分重复验证的原因之一。虽然人群中种族的不同会引起药物的安全性、疗效、剂量或给药方案的差异，但很多药物在不同地区人群之间仍有可相比的特征和作用。要求对每一个药物进行大量重复的临床评估将延迟新治疗措施的应用和药物开发资源的不必要浪费。1.3范围本指南的基础提论是在新地区不必要重复进行临床药物开发的全部过程，并推荐全部或部分采用国外临床资料作为支持该药在新地区应用的审批。首先需要申明的是本指南并不是为了在新地区申请注册药品而修改对临床数据的要求，而是指在国外临床资料可能符合新地区的注册要求时，推荐采用国外临床资料。临床资料集的所有数据资料，包括国外资料，必须符合新地区研究设计和实施标准，遵循新地区管理条例的要求。新地区可要求在该地区进行附加研究以完善临床资料集。即使现有临床资料集符合新地区的管理要求，这些国外资料是否被采纳还取决于它们能否被新地区的人群延用。当管理当局或申办者认为在新地区人群中种族因素可能改变药物的安全有效性时，申办者必须在新地区得出必要数量的临床资料，使得临床资料在两地区之间能延用和桥接。如果申办者需要一些附加的临床资料以满足新地区的管理要求，则这些临床试验可以被设计成桥接研究(bridgingstudy)。因此申办者和新地区管理当局对注册申请的评估内容包括：(1)完全遵循新地区管理要求；和(2)根据在国外研究基础把申请中的部分(大部分或甚至全部)延用到新地区的可能性。2.评估含国外临床数据的临床资料符合新地区管理要求的程度地区管理当局根据它的质量和性质评估临床资料集及其国外资料是否符合所有的管理条例，而不考虑它的地理来源，即无论它全部来源于国外还是部分来源于国外而部分来源于即将申请注册的地区。符合所有的地区管理要求的临床资料集被定义为可通过审批的完整临床资料集。完整临床资料集中的国外临床资料是否被接受取决于它能否延用到新地区人群中。在考虑延用之前，提呈给新地区的包括国外临床资料的完整临床资料集应当包括以下内容：·.在国外人群中充分的药动学、药效学、量效、安全性和有效性的特征；·确立药物量效、有效性和安全性的临床研究。这些研究包括：·参照新地区管理标准进行设计和实施例如对照的选择，且须参照临床试验规范(GCP)实施；·研究具有充分且良好对照；.·运用能正确评价治疗的终点；·医学和诊断学评估临床疾病的方法能被新地区接受；·与新地区有关的人群药动学，甚至药效学和药效终点量效特征能在国外的具代表性的新地区人群中或在新地区全人群中执行。针对临床试验的设计、实施、分析和报告各方面不同的ICH指南将实现完整临床资料集的概念。这些指南包括GCP（E6）、量效评优点（E4）、充分的安全性资料（E1和E2）、在老年人中实施研究（E7）、研究结果的报告(E3)、对临床试验的总体考虑(E8)及统计学考虑(E9)。临床试验对照组的选择指导尚待完善。2.1根据新地区管理要求的附加临床研究当国外临床资料不符合新地区的管理要求，管理当局会要求增加临床试验，例如：·增加在特殊亚人群中的临床试验：如肾功能不全及肝功能不全的病人等；·在新地区应用不同的比较手段进行的临床试验以调适剂量和给药方法；·药物相互作用研究。3.评估在新地区延用的国外临床资料3.1药物种族敏感性的特征评估一个药物对种族因素的敏感性，必须了解它的药动学和药效学特征以及应用这些特征解释临床安全性和有效性。合理的评估方法在附录C中进行描述。药物的某些特性(化学分类，代谢途径，药理学分类)决定该药物更易受或不易受种族因素影响(附录D)。药物的种族不敏感性，即不一定在不同的人群中表现差异，将使国外临床资料更容易由一个地区延用到另一个地区中，而不必更多地桥接数据。当通过不同地区的药物有效性进行了比较，药物对种族敏感或不敏感的因素将变得更好理解和记录，。目前已清楚，如通过显示基因多态性的酶清除的特征及一个陡峭的量效曲线将更可能反映种族差异。相反，缺少代谢和主动排泄，广泛的治疗剂量范围，和平缓的量效曲线则不易出现种族差异。同类药物其他成员在新地区的临床经验也可提供药物对种族因素的敏感性。如果在新地区应用与原地区相同的给药剂量方案，对相同药理性的其他成员进行研究并得到证实后，很容易得出药物的药效学和临床行为在国外和新地区也是相同的结论。3.2桥接数据集3.2.1桥接数据集和桥接研究的定义一个桥接数据集包括：(1)由完整临床资料集中选出与新地区人群相关的信息，包括药动学资料，任何药效学和剂量效应资料；(2)若需要在新地区的桥接研究将推断国外的有效性和/或安全性资料。桥接研究的定义是在新地区进行研究以提供新地区药效学和/或有效性、安全性、剂量和给药方案的临床资料，使得国外的临床资料能延用到新地区人群。对药物疗效的桥接研究将给新地区的人群提供另加的药动学资料。当不需桥接研究提供临床疗效的资料时，在新地区进行的药动学研究即可看做是桥接研究。3.2.2桥接研究的性质与范围本指南建议当新地区管理当局收到符合它的管理要求的临床资料集时，管理当局应只要求递交在完整临床数据集中可延用到新地区的必须附加数据资料集。药物的种族敏感性将帮助决定这些资料的数量。多数情况下，在新地区进行的一个单一的临床试验就能成功地提供这些资料以满足由原地区延用到新地区的需要，不必再重复研究。值得注意的是虽然有时单一的桥接研究就足够作为药物延用有效性的临床资料，但实际上需要更多的研究以获得必要的资料。例如，需要用一个固定剂量和采用了临床观察终点的量效研究为桥接研究，短期的药理学终点研究将用来为较大有临床终点的研究选择剂量。当管理当局要求，或申办者决定实施一个桥接研究，尽可能鼓励他们讨论决定实施哪种桥接研究。相对的种族敏感性将有助于决定桥接研究的要求与性质。对使用国外资料申请注册药物无经验的地区，即使该药物无种族敏感性，管理当局仍应要求一个桥接研究。当地区间互相接受的经验增加，对桥接研究的必要性会有更好的认识。希望随着经验丰富，对桥接研究资料的需求会降低。延用由桥接研究资料中产出资料的能力的总体指南：（1）如果桥接研究证实在新地区剂量反应、安全性和有效性是相同的，则该研究立即可说明其有能力桥接国外资料。（2）如果一个正确实施的桥接研究表明在新地区不同的剂量下的安全性和有效性结果与原来地区无大的不同，如果可以进行充分的调整(用药动学和/或药效学的资料)，那么通过适当的剂量调整国外资料将有可能延用到新地区。（3）如果设计的拟延用国外资料的桥接研究对确认不良事件对新人群的影响不够大，则必须增加安全性资料(3.2.4部分)。（4）如果桥接研究不能证实其安全性和有效性，必须增加临床资料(如确证的临床研究)。3.23药物有效性的桥接研究通常对种族因素不敏感的药物，所需桥接研究(如果需要的话)的类型取决于此类药物的经验和外在的种族因素(包括临床试验的设计与实施)对药物安全性和有效性的影响，以及量效可能存在的影响。对种族因素敏感的药物，如果两个地区人群有差异，通常需要桥接研究。下面是举例证明不同情况下应考虑应用的桥接研究类型：·无桥接研究的情况某些情况下临床资料的延用可不需要进行桥接研究：如果药物对种族不敏感并且外在因素如医疗措施与临床试验的实施在两地区大体相同。如果药物对种族敏感，但两地区种族相似，并有药理学相类似药物有足够的应用经验，可保证该类药物对两地区病人的安全性，有效性、剂量和给药方法作用相似。这可能是对已知的相同的一类药物应用的实例，但在两地区不需完全相同。·应用药理学终点的桥接研究如果两地区之间有种族差异，而且药物对种族敏感，但外在因素大致相同(如医疗实践，临床实验的设计和实施)，且药物类别在新地区是很熟悉的，则在新地区应用反映药物相关活性的药理终点(建成的替代终点)进行对照的药效学研究，可保证在原来地区建立的有效性、安全性、剂量和给药方案适用于新地区。同时药动学(即血药浓度)监测可使这些研究更有说服力。·对照临床试验在以下情况，必须在新地区设立对照试验，常为随机固定剂量的量效试验：(1)对剂量的选择有疑问时；(2)缺乏接受在国外进行的对照临床试验的经验；(3)医学实践不同如合用的药物不同，临床试验的设计和/或实施不同；(4)新地区对此类药物不熟悉。根据这些具体情况，需要重复国外临床试验或采用标准临床终点进行短期的试验，或可以采用一个正确的替代终点如血压或胆固醇(在国外的三期临床试验中可能已用更长的研究与其他终点）。如果药效学的资料提示地区间疗效有差异，通常有必要在新地区进行一个设有临床终点的对照试验。药动学的差异并不一定需要进行一个新的对照试验，因某些情况下，只需调整剂量而不需要进行新临床试验，但代谢方式的本质区别通常提示需要进行一个对照临床试验。当合并用药使药物的用法明显不同或附加的治疗会改变药物的安全性或有效性，那么桥接研究应是一个对照临床试验。3.2.4药物安全性的桥接研究即使国外临床资料已表明有效性和安全性，但有时在新地区仍需关注用药安全问题，这包括对在新地区常见不良事件发生率