2.-Speaker-Slides-诺欣妥-独特的双重作用机制教学提纲

诺欣妥®-独特的双重作用机制MCC批号EN61711105有效期2019-11-06，过期资料，视同作废组成Part1诺欣妥®是一种新型药物，可同时抑制脑啡肽酶和AT1受体(AT1R)1-3诺欣妥®是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物2,3-沙库巴曲–一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEP抑制剂LBQ657-缬沙坦–AT1R阻断剂AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI=血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂1.BlochandBasile.JClinHypertens2010;12:809–122.Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–143.LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–94.Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6诺欣妥®的3D结构诺欣妥®首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)6沙库巴曲缬沙坦6个缬沙坦分子(阴离子)1.NovartisDataonFile:沙库巴曲缬沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;2.Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6;诺欣妥®最小晶体结构单元由以下组成2-6个沙库巴曲分子(阴离子)-6个缬沙坦分子(阴离子)-18个钠离子(阳离子)-15个水分子缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢键相结合诺欣妥®2D结构1电子显微镜下的诺欣妥®晶体形态2诺欣妥®是一种新型的盐复合物晶体1.Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6;2.Jayasheel.PerspectClinRes2010;1:120–3诺欣妥®—盐复合物晶体1经化学反应合成单一熔点(138℃)1成分的占比恒定：可分解为1:1摩尔比的沙库巴曲与缬沙坦1固体稳定性：非常稳定、50℃放置一周未降解1两种成分物理性混合形成的单片复方制剂2无化学反应参与其熔点在两种成分熔点范围之间物理混合物根据两种组分各自的称量制备，不同批次间两种成分的占比存在差异诺欣妥®并不是两种成分的物理性混合形成的单片复方制剂作用机制Part21.McMurrayJJ.NEnglJMed.2010;362:228–382.FrancisGS,etal.AnnInternMed.1984;101:370–73.KrumA,AbrahamWT.Lancet.2009;373:941–55RAAS和交感神经系统过度激活促进心衰的发生发展死亡和并发症:心律失常、泵衰竭心衰症状:呼吸困难、水肿、乏力心室重塑左室功能进行性降低血流动力学改变液体潴留RAAS和交感神经系统过度激活心肌细胞的损伤引起心脏的大小、形状和功能的改变血管收缩、纤维化、细胞凋亡、心肌肥大增生HFrEF症状&进展SNSRASS利钠肽系统扩张血管血压交感神经活性利钠利尿血管加压素醛固酮抑制心室重构纤维化心肌细胞肥大增生收缩血管RAAS活性血管加压素心率心肌收缩力收缩血管血压交感神经系统活性醛固酮心肌细胞肥大增生纤维化NPRsNPs肾上腺素去甲肾上腺素α1,β1,β2受体AngIIAT1R缬沙坦沙库巴曲诺欣妥®•AT1R=血管紧张素Ⅱ1型受体;RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统;NPRs=利钠肽受体;NP=利钠肽;SNS=交感神经系统利钠肽系统在心衰中发挥有益作用1.McMurrayetal.EurHeartJ2012;33:1787–8472.Figurereferences:Levinetal.NEnglJMed1998;339:321–83.Nathisuwan&Talbert.Pharmacotherapy2002;22:27–424.Kemp&Conte.CardiovascularPathology2012;365–3715.Schrier&Abraham.NEnglJMed1999;341:577–851.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e1352.vonLuederTG,etal.CircHeartFail.2013;6:594–6053.McKiePM,BurnettJCJr.MayoClinProc.2005;80:1029–364.PotterLR.FEBSJ2011;278:1808–175.KimHN,JanuzziJLJr.Circulation2011;123:2015–196.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8脑啡肽酶水解利钠肽使利钠肽失去对心衰患者的有益作用脑啡肽酶(NEP)NPR-ANPR-BGTPGTPcGMPANPBNPCNP非活性片段ANP/BNP/CNP水解血管舒张心肌纤维化/心肌肥大尿钠排泄/利尿脑啡肽酶水解三种利钠肽：ANP、BNP和CNP脑啡肽酶并不水解NT-proBNP1NT-proBNP仍是脑啡肽酶抑制期间治疗作用和预后的一种有效的生物标志物1抑制脑啡肽酶可能增强利钠肽的作用1.Oefneretal.ActaCrystallogr.SectD.2004;60:392–92.Erdos&Skidgel.FASEBJ1989;3:145–513.Skidgeletal.Peptides1984;5:769–764.BraunwaldE.JournaloftheAmericancollegeofcardiology2015;65(10)_1029-41临床前研究发现，脑啡肽酶可以降解多种肽类，包括：2-4利钠肽：降低血压，利钠利尿、抑制纤维化和心肌细胞肥大增生缓激肽：舒张血管肾上腺髓质素：舒张血管血管紧张素I/II：收缩血管NEP的分子结构21970s早期，NEP被发现1脑啡肽酶可降解多种血管活性肽抑制脑啡肽酶增强包括利钠肽在内的多种血管活性肽的作用↑血管紧张素Ⅱ的浓度3,41.ClelandJG,SwedbergK.Lancet.1998May30;351(9116)1657-82.O‘ConnellJE,etal.JHypertens.1992;10(3)271-73.McDowellG,etal.BrJClinPharmacol.1997;43(3)329-324.FerroCJ,etal.Circulation.1998;97(23)2323-30单独使用脑啡肽酶抑制剂对心衰治疗无效↑ANP和BNP1,2单独使用脑啡肽酶抑制剂对HF1几乎没有影响相互抵消有利不利利钠肽系统RAAS系统脑啡肽酶抑制剂•脑啡肽酶通过多种途径代谢AngI和AngII1,2•仅抑制脑啡肽酶是不够的，因为这会引起AngII水平的升高，从而抵消脑啡肽酶抑制的潜在获益2•脑啡肽酶抑制必须伴随同步的RAAS阻滞(例如AT1受体拮抗剂)2抑制脑啡肽酶的同时必须阻滞RAAS，才能避免AngII水平的升高AT1受体脑啡肽酶肾素血管紧张素原AngIAngIIACEAng-(1-7)脑啡肽酶非活性片段脑啡肽酶抑制剂1.vonLuederTG,etal.CircHeartFail.2013;6:594–6052.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e135.ACEI=血管紧张素转化酶抑制剂;Ang=血管紧张素;AT1R=血管紧张素II1型受体;RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统信号级联生物活性去甲肾上腺素释放↑交感神经活性血管收缩心肌细胞肥大增生Na+/H2O潴留醛固酮释放心肌细胞肥大增生纤维化血管舒张↓血压↓交感神经活性↓醛固酮分泌↓心肌纤维化↓心肌肥大↓利钠/利尿非活性片段ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1R血管紧张素原(肝脏分泌)AngIAngIIRAAS诺欣妥®抑制增强OHOHNOHOO缬沙坦NNHNNNOOHO诺欣妥®通过代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，同时通过缬沙坦阻断AT1受体1.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8;2.NathisuwanS,TalbertRL.Pharmacotherapy.2002;22:27–42;3.SchrierRW,AbrahamWT.NEnglJMed.1999;341:577–85;4.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e135;5.FengL,etal.TetrahedronLetters.2012:53:275–276.*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPAng=血管紧张素;ANP=心房利钠肽;AT1R=血管紧张素II1型受体;BNP=B型利钠肽;CNP=C型利钠肽;NEP=脑啡肽酶;RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统诺欣妥®抑制RAAS并调节利钠肽系统血管收缩↑血压↑交感神经活性↑醛固酮分泌↑心肌纤维化↑心肌肥大↑水钠潴留LBQ657(NEP抑制剂)沙库巴曲(AHU377;前体药物)药物效应动力学Part3•cGMP是利钠肽系统的第二信使，在利钠肽与利钠肽受体A(NPR-A)和B(NPR-B)结合时产生•在研究早期(4周)，诺欣妥®组中的尿cGMP水平就已经高于依那普利组，且一直维持到第8个月•cGMP较早的和持续的升高表明，通过抑制脑啡肽酶增强了利钠肽和血管活性肽的作用诺欣妥®显著升高cGMP水平反映对脑啡肽酶的抑制作用1.PackerM,etal.Circulation.2015;131:54–612.PotterLR,etal.HandbExpPharmacol.2009;191:341–6.***P值表示两个治疗组之间存在显著性差异†依那普利导入期结束时不进行尿cGMP测定。在单盲导入期中，所有患者先接受依那普利，然后接受诺欣妥®，以确保能耐受不良反应。此处所示组别是最终的随机组别cGMP=环磷酸鸟苷12001000800600400******cGMP中位值(nmol/L)V7V5V10***P0.0001组间比较(V2/2a和V5作为基线)导入期†4周8月V2/2a第2-4周，2组均给予依那普利随机接受诺欣妥®或依那普利治疗诺欣妥®依那普利第3-6周，2组均给予诺欣妥®VS.依那普利V2/2a先接受依那普利V5随机化V7V10V3接受诺欣妥®对于心衰患者而言，BNP和NT-proBNP的水平是并行的BNP是脑啡肽酶的一种底物，因此，使用脑啡肽酶抑制剂后，BNP和NT-proBNP的水平发生变化BNP水平直接反映了诺欣妥®抑制脑啡肽酶的作用，而NT-proBNP水平则反映诺欣妥®对心衰的改善作用诺欣妥®升高BNP水平反映对脑啡肽酶的抑制作用PackerM,etal.Circulation.2015;131:54–6125020015010050诺欣妥®依那普利***P0.0001组间比较(V2/2a和V5作为基线)******导入期†4周8月第3-6周，2组均给予诺欣妥®第2-4周，2组均给予依那普利随机接受诺欣妥®或依那普利治疗BNP中位值(pg/mL)***P值表示两个治疗组之间存在显著性差异；†在单盲导入期中，所有患者先接受依那普利，然后接受诺欣妥®，以确保能耐受不良反应。此处所示组别是最终的随机组别；BNP=B型钠尿肽；NT-proBNP=N末端B型钠尿肽前体VS.依那普利依那普利诺欣妥®与依那普利组相比，诺欣妥®可持续降低NT-proBNP，早在随机化后4周时就出现显著性差异，并持续至8个月时与BNP不同，NT-proBNP并不是脑啡