国内外川崎病临床治疗进展

AdvancesinClinicalMedicine临床医学进展,2019,9(8),889-897PublishedOnlineAugust2019inHans.://doi.org/10.12677/acm.2019.98137文章引用:吕菊红,马红茹,邓峰.国内外川崎病临床治疗进展[J].临床医学进展,2019,9(8):889-897.DOI:10.12677/acm.2019.98137ProgressinClinicalTreatmentofKawasakiDiseaseatHomeandAbroadJuhongLV1,2*,HongruMa1,2,FengDeng3,4#1DepartmentofPediatrics,BaojiCentralHospital,BaojiShaanxi2DepartmentofPediatrics,BaojiCentralHospitalAffiliatedtoXi’anJiaotongUniversity,BaojiShaanxi3BaojiCityCenterforDiseaseControlandPrevention,BaojiShaanxi4BaojiPreventiveMedicineResearchInstituteofXi’anJiaotongUniversity,BaojiShaanxiReceived:Jul.11th,2019;accepted:Jul.29th,2019;published:Aug.5th,2019AbstractWhethertheclinicaltreatmentofdiseasesisscientificandeffectivedependsontheclarityofthepathogenesisoretiologyofthedisease.Althoughmorethanhalfacenturyhaspassedsincetheworld’sfirstKawasakidiseaseresearchreport,itsetiologyhasnotyetbeenstudied.AlthoughtheclinicaltreatmentofKawasakidiseaseathomeandabroadisstillbasedondrugsymptomatictreatment,theprogressofclinicaltreatmentandresearchabroadisrelativelyfast.Underthein-creasingtrendofKawasakidiseaseinChina,itisnecessarytoreviewtheprogressofclinicaltreatmentandresearchofKawasakidiseaseathomeandabroadinordertoprovideareferenceforimprovingtheclinicaltreatmentlevelofKawasakidiseaseinChina.KeywordsKawasakiDisease,ClinicalTreatment,International国内外川崎病临床治疗进展吕菊红1,2*，马红茹1,2，邓峰3,4#1陕西省宝鸡市中心医院儿科，陕西宝鸡2西安交通大学附属宝鸡市中心医院儿科，陕西宝鸡3陕西省宝鸡市疾病预防控制中心，陕西宝鸡4西安交通大学宝鸡预防医学研究院，陕西宝鸡收稿日期：2019年7月11日；录用日期：2019年7月29日；发布日期：2019年8月5日*第一作者。#通讯作者。吕菊红等DOI:10.12677/acm.2019.98137890临床医学进展摘要疾病的临床治疗方法是否科学、有效，根本上有赖于对疾病的发病机制或病因的研究清晰程度。尽管自从全球首个川崎病研究报道至今已过去了半个多世纪，但其发病机制或病因至今尚未研究清楚。虽然目前国内外川崎病的临床治疗仍以药物对症处理为主，但国外临床治疗与研究进展相对较快。在我国川崎病发病呈逐年上升的背景下，有必要及时对国内外川崎病临床治疗与研究进展进行综述，以便为提高我国川崎病临床治疗水平提供参考。关键词川崎病，临床治疗，国际Copyright©2019byauthor(s)andHansPublishersInc.ThisworkislicensedundertheCreativeCommonsAttributionInternationalLicense(CCBY).引言川崎病(Kawasakidisease,KD)是一种病因不明的急性发热性多系统性血管炎[1]。在全球范围内，KD是最常见的原发性儿童血管炎，被认为是迄今为止发达国家儿童最常见的获得性心脏病[2]。既往流行病学调查结果显示，我国KD发病有逐年增多趋势[3][4]。近年来，国外有关KD的临床治疗与研究最新报道不断出现，值得深入学习与研究，以便更好地为我国KD临床治疗提供借鉴。2.国外KD临床治疗进展尽管自从全球首个KD报道至今，已过去了半个多世纪，但其发病机制或病因至今尚未研究清楚[5]。目前，国外KD的临床治疗仍以药物对症处理为主。2.1.急性期KD治疗2.1.1.静脉注射免疫球蛋白(Intravenousimmunoglobulin,IVIG)使用IVIG治疗KD对控制炎症至关重要[6]。IVIG治疗KD第一个文献报道可追溯到1980年代Furusho等[7]。从那时起，IVIG已成功用于治疗许多KD病例。按照美国儿科学会(Americanacademyofpediatrics,AAP)和美国心脏协会(Americanheartassociation,AHA)KD诊疗指南，在KD症状出现后10天内开始按12小时内单次剂量2g/kg输注IVIG治疗，可以看到最好的治疗效果[2]。在症状出现后10天IVIG治疗患者的疗效尚不明确，建议尽快开始IVIG治疗[8]。但是，如果患者出现持续发热或其他炎症迹象，仍建议对晚于10天的患者进行IVIG治疗[9]。但有研究认为，在发烧第5天之前给予IVIG治疗可能会无意中增加对进一步IVIG治疗的需求，并且还会增加发生难治性状态的机会[10]。2.1.2.阿司匹林(Aspirin,ASA)ASA与IVIG一起用于KD急性期治疗，其剂量因国家不同而异[11][12]。美国推荐剂量为80~100mg/kg/d，日本考虑到ASA对肝脏的损害，建议为30~50mg/kg/d[12][13]。有研究发现，上述两种治疗方案的疗效相似[14]。有关ASA的治疗持续时间尚有争议[15][16]。有研究倾向于将ASA治疗持续2周OpenAccess吕菊红等DOI:10.12677/acm.2019.98137891临床医学进展而不考虑发烧状态，然后转为低剂量(3~5mg/kg/d)，如果随访超声心动图检查正常，然后将该低剂量持续6~8周并停止[17]。根据AHA建议，在急性期，患者给予80~100mg/kg/d，分4次给药，然后在KD亚急性期至少6~8天给予3~5mg/kg/d；如果患者出现冠状动脉异常，则以低剂量继续服用，直至出现冠状动脉异常(coronaryarteryanomalies,CAA)消退的超声心动图证据，如果有CAA证据，则持续用药[2]。2.1.3.皮质类固醇(Corticosteroids,CCs)1979年Kato等报道称，在KD急性期给予CCs治疗可导致CAA发病率增加[18]，从此对KD急性期使用CCs慎之又慎。但后来的研究发现，这些结果是由于给予CCs治疗组的患儿比对照组患儿病情更重的混杂因素引起[19]，可见研究设计是否科学有多么重要。Kobayashi等研究结果显示，CCs可能在KD急性期有用[20]。AHA指南不支持在KD急性期初次IVIG治疗的同时给予甲基强的松龙脉冲，但建议2-3周后使用CCs治疗可能会对IVIG和ASA的使用剂量减少有益[2]。前期CCs治疗可能仅适用于已被证实具有IVIG耐药性或具有明显CAA患者[21][22]。CCs的选择通常是静脉注射甲基强的松龙脉冲，然后口服强的松龙逐渐减少剂量[2]。2.2.耐药性KD治疗美国AHA和AAP将耐药性KD定义为经IVIG初次治疗仍发热超过36h或以上，或再度发热患者[2]。2.2.1.CCs有研究表明，CCs联合IVIG和ASA治疗KD可降低患者CAA风险[23]。日本大规模随机对照试验结果显示，对KD患者给予IVIG加泼尼松龙治疗后冠状动脉病变得到改善[20]。使用静脉注射甲基强的松龙，单次剂量为30mg/kg，每日2~3次，连续2~3天是最常用的CCs治疗方案[24]。但是，关于在KD中使用CCs的适应症仍存争议。有人建议仅在对2次以上输注IVIG无反应的病例中使用CCs，而其他人建议在第1次IVIG治疗不能降低炎症的情况下使用CCs[24]。AHA建议对2次输注IVIG未能做出反应的患者使用CCs[2]。诸多研究表明，联合甲基强的松龙和IVIG治疗难治性KD患者的预后较好，且有助于降低CAA风险[25][26][27]。有研究发现，与接受第2剂次IVIG治疗患者相比，甲基强的松龙治疗患者的窦性心动过缓和高血糖发生率更高，虽然这些不良反应只是短暂的，但表明需要对CCs治疗的患者进行监测[28]。Lim等研究表明，联合使用地塞米松和高剂量IVIG的临床疗效较好，发热期较短，IVIG第2次剂量需求较少，住院时间缩短而心血管预后不会恶化[29]。2.2.2.TNF-α抑制剂(TNF-αinhibitors)TNF-α拮抗剂可分为两类：单克隆抗体(英夫利昔单抗和阿达木单抗)和可溶性受体(依那西普)[30]。英夫利昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，已有许多研究报道可用于治疗难治性KD[31]。Mori等对IVIG难治的患者进行了英夫利昔单抗的开放性标记试验，20名患者中的18名成功用英夫利昔单抗治疗，没有任何不良反应[32]。Tremoulet等研究表明，英夫利昔单抗有助于减少发热，降低炎症标志物和IVIG反应率，英夫利昔单抗被认为是安全且耐受良好[33]。英夫利昔单抗通常以5mg/kg剂量给药，且在治疗后24小时内可观察到效果[8]。阿昔单抗是一种针对GpIIb-IIIa受体的单克隆抗体，已被用于治疗冠状动脉瘤的急性和亚急性KD病例，在标准治疗中加入阿昔单抗可使动脉瘤直径减小更多，且阿昔单抗有助于促进血管重塑，从而降低CAA风险[34]。目前，依那西普也已被用作IVIG的辅助治疗药物，正在开展临床试验[35]。2.2.3.血浆置换(Plasmaexchange,PE)有研究对46名第2次静脉注射IVIG治疗无效儿童采用PE方法治疗，结果发现早期采用PE治疗有助于降低这些患者CAA发生风险[36]。目前，效果相似的报道较多[12][37]。PE的持续时间取决于许多吕菊红等DOI:10.12677/acm.2019.98137892临床医学进展因素，包括发烧症状的缓解和炎症标志物的正常化，尽管Fujimaro等人发现PE持续4~5天有效，但一般建议PE持续3~4天[12]。Sonoda等选择了76名对2剂次IVIG无反应的KD患者，首先用英夫利昔单抗治疗，然后对那些对英夫利昔单抗无反应的患者进行PE治疗，结果炎症消退、伴随着发烧消失和实验室指标改善[38]。基于这些发现，这些研究者得出结论，这种针对难治性KD患者的逐步治疗方案是非常有效的。2.2.4.环孢菌素(Cyclosporine)环孢菌素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂[39]，会阻断IL-2释放，IL-2是一种细胞因子信号分子[24]。关于环孢菌素在KD治疗中的功效，存在相互矛盾的结果。Kuijpers等报道，使用环孢菌素治疗的一名16个月大的难治性KD患儿的临床结果没有