RSV呼吸道合胞病毒防治进展

RSV感染的流行病学及防治进展温州医学院附属育英儿童医院呼吸科目录生物学特性流行病学预防治疗进展感染控制一、生物学特性生物学特性呼吸道合胞病毒(Respirtorysyncytialvirus,RSV)于1956年首次从呼吸道感染的患儿体内分离到属副粘病毒科、肺炎病毒属，病毒颗粒直径约150~300nm，呈球形或丝状颗粒能在多种培养基中生长，并产生合胞体生物学特性基因组为由15222个核苷酸组成的非节段性、单股负链RNA，包含10种基因，能编码11种蛋白质产物，包括Ｆ蛋白、Ｇ蛋白、N蛋白、P蛋白、非结构蛋白（NS1、NS2）、小疏水蛋白（SH）等病毒结构由被膜、核衣壳和核心组成，被膜上有G、F和SH糖蛋白3种跨膜蛋白Ｆ蛋白和Ｇ蛋白是病毒主要的保护性抗原Colouredtransmissionelectronmicrographofrespiratorysyncytialvirusparticles病毒结构图生物学特性G蛋白是RSV结构蛋白中变异最显著的蛋白，与病毒吸附于细胞表面有关G蛋白是RSV刺激机体产生保护性抗体的抗原F蛋白为融合蛋白，使病毒包膜RNA与宿主细胞膜融合而形成合胞体，具有高度保守性抗F蛋白抗体能阻止病毒侵入上皮及进一步扩散生物学特性分Ａ和Ｂ亚型，A亚型有7个基因型，B亚型有4个基因型亚型间主要的抗原变异在于G蛋白亚型内也有抗原和基因变异，也发生在G蛋白Ｇ蛋白所产生的中和抗体对于再次感染的保护性具有亚型特异性生物学特性每年特定地区流行的优势亚型可不同，也可共循环，两种亚型所占的比例可随季节而变化全球多数地区以Ａ亚型流行为主，亚型与疾病严重程度间的关系尚不确定北京地区自2001～2004年流行均以A亚型占优势我院2002～2003年及2003～2004年冬春季均以A亚型为主,分别占76.7%和82.0%生物学特性一次流行可有多个基因型共循环，存在由不同病毒株引起的传播链，其中1或2个基因型为优势流行基因型每年的优势基因型也可不相同，相同的基因型可出现在不同的流行地区及流行年份二、流行病学流行病学RSV是婴幼儿下呼吸道感染（LRTI）最常见的病原，也是老年人和干细胞移植者重要的LRTI病原RSV也是流行性喘憋性肺炎的主要病原，可发生大规模的暴发流行RSV感染已成为全球性的严重公共卫生问题之一流行病学几乎所有儿童至2岁时均感染过RSV，近40%发展为LRTI,其中超过60%系1岁内感染50～90%毛细支气管炎和10%～30%肺炎由RSV感染所致，2~3%需住院治疗，病死率小于1%3个月以下婴儿、早产儿、伴先天性心脏病、慢性肺疾患及免疫缺陷时病死率升高流行病学1岁以下儿童与RSV相关的住院率为15-40‰；年死亡率为5-8/10万全球每年有6400万婴儿感染RSV，死亡约60万发展中国家儿童RSV感染率与发达国家相似，但死亡率较发达国家明显升高RSV毛细支气管炎是1岁以下儿童住院最常见的疾病,疾病的负担已超过流感LeaderS.PediatrInfectDisJ.2002;21:629.TopFiveCausesofHospitalizationforChildrenOne-YearOld(NationalHospitalDischargeSurvey)73,25087,826121,558181,662220,379050,000100,000150,000200,000250,000DehydrationJaundicePneumonia(causeunspecified)Bronchiolitis(causeunspecified)Bronchiolitis(causedbyRSV)流行病学流行病学流行病学•Globally,RSVisthemostcommoncauseofchildhoodALRIandamajorcauseofadmissiontohospitalasaresultofsevereALRI•MortalitydatasuggestthatRSVisanimportantcauseofdeathinchildhoodfromALRI,afterpneumococcalpneumoniaandHaemophilusinfluenzaetypeb•ThedevelopmentofnovelpreventionandtreatmentstrategiesshouldbeacceleratedasapriorityNairH,etal.Lancet,2010,375(9725):1545-55流行病学RSV感染呈全球性，局部可暴发流行，各地区有各自独特的病毒活动气候特征全年均可发病，流行有明显的季节和地域差异，温带地区多在秋季和冬季；热带地区多在夏季典型的RSV季节通常在11月或12月开始，在1月或2月达高峰，3月或4月结束，持续4～5个月RSV流行的发病时间、持续时间、严重程度及峰活动在不同地区和监测年份会有变化RSVEpidemiology–U.S.APercentPositiveRespiratorySyncytialVirusTestsintheUnitedStates,byWeekofReportThree-WeekRunningAverageAntigenDetectionVirusIsolationPercentPositive1/8/19993/12/19995/14/19997/17/19999/18/199911/20/19991/22/20003/25/20005/27/20007/29/20009/30/200012/2/20002/3/20014/7/20016/9/20018/11/200110/6/200112/8/20012/9/20024/13/20026/15/2002403020100050100150200250300SeptOctNovDecJanFebMarAprilMayJuneJulyAug99'-00'00'-01'01'-02'YearlyVirologyData本院2005-2009年RSV-LRTI流行情况本院各年度不同月份RSV-LRTI分布危险因素先天性心脏病、慢性肺疾病、神经肌肉疾病及免疫缺陷病母亲受教育程度较低；缺乏母乳喂养日托儿童；有学龄期同胞2个以上家庭成员同居一个卧室多胎、早产暴露于环境空气污染物出生距RSV感染季节少于6个月危险因素若同时有两个危险因素，RSV相关住院的危险性至少增加了3.62倍33-35W出生的早产儿RSV相关疾病住院的危险性最高生活在高海拔地区也与RSV相关疾病的住院风险增加有关严重感染的危险因素慢性肺疾病先天性心脏病神经系统疾病免疫缺陷病早产儿小于6周本院严重RSV-LRTI的危险因素小于3月先天性心脏病早产/低出生体重呼吸系统发育畸形脑发育不全营养不良WangEELetalJPediatr126:212;1995HealthyCHDCLDPREM(37wks)Age6wks#Patients3725779148101HospitalDays(median)5111076%inICU7.331.636.72528.7%MechanicalVentilation3.219.325.318.216.8DaysSupplOxygen27643Death(#)03451EffectsofUnderlyingDisease健康儿先心呼吸系统发育畸形早产儿3月例数190028127194938住院天数913131110入住ICU%2.519.622.214.411.2机械通气%0.26.411.13.12.0吸氧天数25643死亡01000各种基础疾病对临床指标的影响许多严重RSV感染患儿并不存在危险因素TOLL样受体、肺表面活性蛋白、细胞因子、趋化因子等炎症介质基因及其受体多态性可能与严重RSV感染的易感性或病情相关遗传因素RSV感染与哮喘关系生命早期的RSV感染是哮喘发病独立的高危因素RSV-LRTI至少在发病后10年内与反复喘息、气道高反应性（AHR）及哮喘之间有密切联系近30%住院的RSV毛细支气管炎患儿在13岁前发生反复喘息，并可持续至成年早期最新研究显示生命早期严重RSV毛细支气管炎后18年哮喘发病率、过敏性疾病及对过敏原的敏感性均明显增加SigursN,etal.Thorax,2010Jun27.[Epubaheadofprint]三、治疗进展抗病毒治疗病毒唑•雾化吸入是唯一经美国FDA批准用于RSV感染抗病毒治疗的药物，由于其潜在的副作用及价格昂贵，近年临床应用有所减少•AAP推荐用于严重的RSV毛细支气管炎或有严重疾病危险的患儿如免疫缺陷病、血流动力学显著异常的心肺疾病抗病毒治疗病毒唑随访RSV毛细支气管炎住院儿童直至平均6.2岁，病毒唑组哮喘或反复喘息发病率低于非病毒唑组；过敏原皮试阳性率降低，表明病毒唑是减少哮喘发生、反复喘息及过敏的独立因素•荟翠分析显示病毒唑雾化吸入可减少RSV-LRTI患儿的机械通气时间，缩短住院天数，并可能与减少RSV感染后反复喘息的发生相关抗病毒治疗新型抗RSV药物包括G蛋白抑制剂、F蛋白抑制剂、N蛋白抑制剂、IMPDH抑制剂等，多数正进行临床试验，未来5年内最有希望取得突破抗病毒治疗小干扰RNAs(siRNAs)•近年发展起来的一种基因沉寂技术,已成为分子生物学研究中最为活跃的热点之一•能以RNA序列特异性的方式降解靶mRNA，抑制靶基因表达,减少蛋白合成•具有针对靶点抑制的专一性高、用量少和毒性小等特点，为其大剂量、多靶点应用提供了可能抗病毒治疗小干扰RNAs(siRNAs)•体内外研究显示其能抑制RSV感染，是很有前途的候选药物•BALB/c小鼠鼻腔滴注siRNAs可抑制RSV复制，在感染前后使用均可导致肺部病毒滴度显著下降、气道炎症减轻、AHR降低抗病毒治疗ALN-RSV01•能干扰编码RSVN蛋白的mRNA合成，RSV感染动物鼻腔吸入可抑制病毒复制•是首个在人体测试的以病原微生物为靶标的siRNAs，也是首个用于人类呼吸道的siRNAs抗病毒治疗ALN-RSV01•随机双盲对照研究显示，88名成人在RSV感染前2天及感染后3天鼻腔喷雾ALN-RSV01，结果鼻腔冲洗液中RSV减少了38%，显示其具有显著的抗RSV作用，安全且耐受良好•正进行的Ⅱ期临床试验将确定其是否可广泛应用抗病毒治疗ALN-RSV01•新近的随机双盲对照研究显示，16名肺移植后RSV感染成人接受雾化ALN-RSV01治疗3天后，平均日症状评分降低；3个月后闭塞性细支气管炎的发生率也降低，且耐受良好，未见不良反应抗病毒治疗RSV-604(A-60444)•是首个RSVN蛋白抑制剂，对临床分离的RSVA和B亚型均有明显的抑制活性•已在成人和儿童通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，显示其安全且耐受良好，无严重的不良反应•是未来最有希望的抗RSV药物之一抗炎治疗糖皮质激素•过度的免疫反应和气道炎症在严重RSV疾病的发病机制中发挥关键作用•RSV诱发的炎症反应引发了气道上皮损伤，从而可能导致长期的气道阻塞性疾病和其后反复喘息抗炎治疗糖皮质激素•多年来一直被用于RSV毛细支气管炎的治疗，但疗效尚有争议,AAP不推荐常规使用•早期的荟翠分析表明全身应用可改善RSV毛细支气管的临床症状，缩短症状持续和住院时间•新近的荟翠分析显示全身应用激素对于缩短毛细支气管炎住院时间、改善临床评分及降低住院率均无益处抗炎治疗表面活性蛋白（SP）•重症RSV感染患儿存在SP量和质的缺陷•SP在维持气道的开放中发挥作用，是重要的天然免疫物质，对于控制RSV感染的气道炎症有益•在体外培养细胞内，重组SP-D能以剂量依赖方式完全抑制RSV复制•RSV感染小鼠鼻内给予重组SP-D，可使肺内病毒水平下降80%抗炎治疗表面活性蛋白（SP）•荟翠分析结果显示SP替代治疗