IgG4相关疾病

•正常人的IgG可按重链氨基酸的不同分为IgG1～IgG4四个亚类；IgG2中最多的是抗多糖抗体，IgG1和IgG3中最多的是抗蛋白质抗原的抗体；而IgG4为变应原特异性抗体。•IgG4是较罕见表达的IgG亚型，正常血清中仅占总IgG的1~6%，正常范围0.08~1.4g/L。•IgG4对靶抗原的亲和性低，它不能结合C1q补体和激活经典补体途径。IgG4铰链区——二硫键——IgG4分子独特的“半抗体交换反应”IgG4免疫学特点IgG1IgG2IgG3IgG4IgMIgA1IgA2IgDIgE重链123412主要存在形式单体单体单体单体五聚体单体、双体单体单体经典途径活化补体+++++++++穿过胎盘++++++结合吞噬细胞+++++++++结合肥大细胞和嗜碱粒细胞+++与SPA结合+++NK细胞介导的ADCC++++免疫作用抗感染、自身抗体早期防御作用粘膜局部免疫B细胞成熟标志I型超敏反应IgG4免疫学特点•Th2细胞分泌IL-4、IL-13，促进IgG4和IgE的增加•CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞产生IL-10引起B细胞产生大量的IgG4•IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease，IgG4-RD）是一组与IgG4相关，累及多器官或组织，慢性、进行性自身免疫性疾病。该病临床谱广泛，包括米库利次病、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病，由于其独特的临床及病理学表现，IgG4-RD逐渐得到了国际社会的关注和重视。IgG4相关性疾病•IgG4-RD的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。AIP首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。•AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。•此后，随着研究的不断深入，KamisawaT等研究发现AIP中IgG4不仅可以在胰腺，在胰周组织、胆道、门脉区、胃肠粘膜都可以发现，且经过激素治疗后可明显减少，考虑AIP仅仅可能是系统性IgG4相关疾病中胰腺的表现而已。于2003年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征。•2010年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。AnewclinicopathologicalentityofIgG4-relatedautoimmunedisease.KamisawaT,etal.JGastroenterol.2003;38(10):982-4.IgG4↑≠AIPIgG4阳性合并多器官淋巴增生综合征临床谱•1、一个或多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤性；•2、IgG4阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化；•3、血清IgG4细胞水平显著增高（1350mg/L），IgG4阳性淋巴细胞在组织中浸润（IgG4阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上）；•4、对糖皮质激素治疗反应良好。•虽然IgG4-RD有共同的临床特征，但由于累及器官及组织的不同，又有各自特殊的表现。IgG4相关性疾病的共同特点•IgG4相关炎症程度的评估：重度100个炎性细胞/HPF中度30~100个炎性细胞/HPF轻度30个炎性细胞/HPF•IgG4+细胞计数积分：0分0个IgG4+浆细胞/HPF1分20个IgG4+浆细胞/HPF2分20~50个IgG4+浆细胞/HPF3分50个IgG4+浆细胞/HPF•自身免疫性胰腺炎•IgG4相关性硬化性胆管炎•慢性硬化性涎腺炎（Küttner氏瘤即米库利兹病）•IgG4相关性腹膜后纤维化•IgG4相关性肾小球肾炎•淋巴浆细胞性动脉炎•脏器炎性假瘤（肺、肝、口腔等）•桥本氏甲状腺炎•……IgG4相关性疾病IgG4相关性疾病的相互关系•IgG4相关的自身免疫性胰腺炎•IgG4相关的米库利次病•IgG4相关的炎性假瘤•IgG4相关的硬化性胆管炎•IgG4相关的腹膜后纤维化•弥漫性淋巴浆细胞浸润及纤维化的现象最初是在胰腺病理组织中被发现的。•1995年Yoshida等人最先描述了自身免疫性胰腺炎的病理学改变，以及与高球蛋白血症，ANA阳性，以及对糖皮质激素敏感等特点。•2001年Hamano等最先报道了AIP患者具有高IgG4血症的特点。•2002年Takuma等详细描述了AIP的临床病理学改变。发病机制•Ozakik等推测,在CD4+上可有HLA-DR的变异表达,异常识别HLAⅡ类复合物以及自身抗原,发挥细胞毒作用或者作为免疫反应的辅助细胞,导致AIP的发生。•研究认为TGF-β信号调节能够抑制自身免疫,维持胰腺腺泡细胞的完整性,因此自身免疫性胰腺炎的发生还可能与TGF-β信号调节缺失有关。•AIP合并糖尿病可能是因为，胰腺B细胞被T细胞及巨噬细胞分泌的细胞因子所抑制，而使用激素能阻止这些浸润细胞释放细胞因子，允许胰岛再生和胰岛素分泌从而恢复正常。临床特征•性别男：女=5:1•年龄58~69岁•临床表现多种多样，63%黄疸，35%腹痛；体重减轻、糖尿病，乏力、恶心呕吐等。•胰腺外器官损害•激素治疗有效•CT：胰腺弥漫性增大；肝内外胆管扩张•定义一种对激素敏感的胆道疾病，多累及肝外胆管，可伴有其他硬化性疾病，尤其是AIP。具有血清IgG4升高，及胆管壁被IgG4+浆细胞和淋巴细胞浸润等特点。•IAC是此系统性疾病中第二常见的，仅次于AIP。•与原发性硬化性胆管炎primarysclerosingcholangitis（PSC）的不同IACPSC性别男：女=2:1男：女=2:1发病年龄（岁）35~5055~75临床表现黄疸（75%）多并发AIP反复发作胆管炎多并发UC（60~70%）血清学IgG4↑↑（74%）自身抗体无特异，多阴性ALP、GGT↑部分ANCA阳性胆管造影多累及肝外胆管。节段性狭窄。多数肝内外胆管同时受累，以肝内胆管为主，仅累及肝外胆管者极少见。弥漫分布的多灶性狭窄，胆管树呈串珠状改变。管壁僵硬，肝内胆管小分枝内造影剂常充盈不良。病理学管壁明显增厚，纤维化，由致密的淋巴浆细胞浸润，但胆管上皮完整未受累。IgG4染色可见管腔周围大量阳性细胞。可见闭塞性静脉炎。胆管周围向心型纤维化，形成洋葱状纤维化。可伴有多种炎性细胞浸润，炎症可扩展到肝实质细胞形成碎屑样坏死的病理表现。血管性病变少见。治疗激素敏感暂无有效治疗方法UDCA、免疫抑制剂预后良好，胆管病变可部分缓解不佳，治疗可降酶，但无法改变胆管及肝脏组织学变化。•IgG4-IAAA约占总IAAAs的50%。•年龄、性别、动脉瘤直径及部位，与其他类型的炎性动脉瘤无差异。•30%患者有支气管哮喘病史。•血清IgG4、IgE水平升高，ANA滴度高(320)，WBC及CRP多数正常。•IgG4-IAAA的炎症活动及纤维化程度较重，特异性地引起血管外膜广泛增厚，部分表现为淋巴浆细胞浸润，类似淋巴滤泡形态，部分病例则以显著纤维化为主要表现，炎症可累及神经周围组织。IgG4-阳性。•non-IgG4-IAAA病理上多表现为中性粒细胞浸润，及内膜粥样硬变。•治疗：IgG4-IAAA中动脉炎症常常累及周围组织，粘连紧密，手术难度大，并发症发生率高。•常使用激素来治疗。但是，这样的治疗可能使得血管壁变薄而脆，增加了动脉瘤破裂的风险。因此，当合并有其他脏器受累时，在开始使用激素时，应密切观察。•术后血清IgG4水平很快下降。IgG4-relatedretroperitonealfibrosis:thefirstreportedcaseinaChinesepopulation.LinYJ,etal.IntJRheumDis.2010Oct;13(4):e70-3.•好发于老年男性。50%左右未合并有任何胰腺病变。•临床表现轻微。•血清IgG4水平升高，可有血清补体及IgE升高；•肾脏病理为肾实质片状或弥漫性炎性浸润，以及间质纤维化。ClinicopathologicalcharacteristicsofpatientswithIgG4-relatedtubulointerstitialnephritis.TakakoS,etal.KidneyInternational(2010)78,1016–1023.•一系列疾病，累及器官包括胰腺、胆管、血管、涎腺、肾脏、肝脏、淋巴结及肺等；•血清IgG4升高；•受累脏器组织有大量IgG4阳性的浆细胞淋巴细胞浸润；席状纤维化；闭塞性静脉炎；•对激素治疗有效，预后良好。小结IgG4与IgG4相关性疾病关系IgG4升高=IgG4相关性疾病？IgG4相关性疾病=IgG4升高？•IgG4升高并不意味着其一定患有IgG4相关性疾病大约5%的健康人血清IgG4浓度也可能升高IgG4升高的其他疾病IgG4升高的其他疾病•1.过敏性疾病：•支气管哮喘、变应性鼻炎、特异性皮炎•食物、药物过敏等Thehorizontalbarsrepresentthegeometricmean(GM)obtainedforeachgroup.Statisticalsignificanceofthedifferencesisindicatedby:**P0.01;***P0.0001.•2.寄生虫感染：•人感染肺吸虫、血吸虫、片形吸虫、丝虫、广州圆线虫等寄生虫后，血清中IgG4也可显著升高张顺科等.2001.ELISA检测特异性IgG4诊断肺吸虫病的效果观察.中国寄生虫病防治杂志,14(3):221-223.•3.肿瘤：•胰管癌、胆囊癌•低度恶性淋巴瘤等4.风湿免疫病贺琤雯等.2012.血清IgG4水平在IgG4相关性疾病及与风湿免疫性疾病鉴别诊断中的应用价值.中华检验医学杂志Vol.35,No.11•5.其他免疫炎性疾病：•Castleman’s病等•此外，约有20%~40%经活检确诊为IgG4相关性疾病的患者其血清IgG4浓度在正常范围内•在诊断IgG4相关性疾病时，不仅仅根据血液IgG4水平及病理表现•必要的临床表现也对诊断必不可少•最重要的是受累器官的纤维化及肿大IgG4升高≠IgG4相关性疾病≠