慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病(ChronicMyeloidLeukemia,CML)慢性粒细胞白血病(简称慢粒白血病,CML)是一种造血干细胞恶性疾病。特征如下:1病程发展缓慢2脾大显著3外周血粒细胞显著增多，有不成熟粒细胞4有Ph标记染色体和(或)bcr/abl基因重排5大多数患者因急变而死亡定义一、各种年龄均可发病：以中年最多见，男性略多于女性二、起病缓慢：早期常无自觉表现三、代谢亢进表现：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻四、脾大：巨脾、质地坚实、无压痛、脾梗塞发生时、压痛明显，并有摩擦音五、白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起六、病程：慢性期1-4年七、疾病演变：慢性期→加速期→急变期临床表现一、血象1白细胞明显增高，常30×109/L2血涂片可见各阶段粒细胞，以中幼、晚幼、杆状核粒细胞居多，嗜酸嗜碱性粒细胞增多3血小板增多或正常，晚期减少4红细胞正常、晚期出现贫血5组化检查中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减低或阴性实验室检查二、骨髓象1骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主。2以中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多3原始粒细胞10%4嗜酸嗜碱粒细胞增多5红系细胞相对减少6巨核细胞正常或增多CML骨髓像三、细胞遗传学及分子生物学改变1Ph染色体Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11），致9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr）形成bcr/abl融合基因，编码的P210蛋白具有酪氨酸激酶活性，导致粒细胞转化和增殖。90%以上的CGL阳性；PCR检测bcr/abl灵敏度可达1/10，可用于监测微小残留病灶。对诊断、鉴别诊断和预后判断均有一定的价值。2bcr/abl融合基因3其他染色体异常：+8、i(17q)、2Ph、+21等5Ph染色体形成示意图CML骨髓象（CP）：有核细胞增生活跃，中性中幼粒细胞、中性晚幼粒细胞增生为主，嗜酸性粒细胞明显增多中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）染色：阴性反应荧光原位杂交FISH检测：BCR/ABL阳性染色体核型分析：Ph阳性一、诊断依据脾大血液学改变（外周血、骨髓）Ph染色体诊断（一）慢粒与类白血病反应的鉴别慢粒类白血病反应原发病无严重感染、恶性肿瘤等WBC常＞50×109/L一般＜50×109/L嗜酸及嗜碱细胞增多不增多或减少NAP弱阳性或阴性强阳性Ph染色体阳性阴性二、鉴别诊断（二）骨髓纤维化1白细胞增高不显著一般30×109/L2RBC形态异常，泪滴状红细胞易见3Ph染色体(-)4病程较长（三）其他原因引起脾肿大1有原发病如血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化等2无慢粒血象及骨髓象改变3Ph染色体阴性三、临床分期（一）慢性期：一般持续1-3年1脾大和(或)贫血2血象及骨髓象3NAP活性减低或消失4Ph染色体阳性（二）加速期：维持数月-数年1不明原因发热、贫血、出血或骨骼疼痛2脾进行性肿大3血小板不明原因进行性降低4血或骨髓原始细胞10%5外周血嗜碱性粒细胞20%6出现Ph以外的其他染色体异常7CFU-GM集簇增加，集落减少8对传统的抗慢粒药物治疗无效（三）急变期：多在数月内死亡，预后极差1临床表现与急性白血病相似2骨髓中原始粒细胞或原淋、幼淋或原单+幼单≥30%3外周血中原始粒+早幼粒细胞≥30%4骨髓中、原始粒+早幼粒细胞≥50%5出现髓外原始细胞浸润治疗砷剂脾照射白硝铵羟基脲HSCT联合化疗干扰素FDA批准格列卫治疗CML18651980198319991953196419751903格列卫美国上市格列卫中国上市达希纳中国上市姑息治疗治愈性措施（生存获益）2001200220092012施达赛中国上市CML治疗的进程一、化学治疗1羟基脲(Hyhroxycarbamide，Hu):首选＊常用剂量：3g/d分二次口服＊白细胞减至20×10/L剂量减半白细胞减至10×10/L小剂量0.5～1g/d维持。＊优点：副作用较少，起效快，急变率较低＊缺点：作用持续较短2马利兰：4-6mg/d，口服3靛玉红：中药大青叶、青黛中提取，150~300mg/d4联合化疗：如用COAP方案5其他治疗方法:三尖杉酯碱或Ara-c99二、生物治疗1大剂量干扰素：IFN-a300-600万U/d，皮下或肌注，每日或隔日一次，持续数月至2年不等2酪氨酸激酶抑制剂1代：伊马替尼(格列卫)2代：尼洛替尼(达希纳)达沙替尼(施达赛)IRIS：伊马替尼治疗CML预估8年OS为85％随机分组后的月数预估8年总生存率为85%仅考虑CML相关死亡：8年总生存率为93%存活率（%）CML治疗后存活率总生存率Deiningeretal.,ASH2009Posterpresentation三、造血干细胞移植最好选择异基因，是目前CML根治的唯一手段。四、慢粒急变期治疗1按急性白血病化学治疗，效果较差2格列卫CML慢性期一般治疗TKIIM耐药allo-HSCT新型TKI化学治疗羟基脲、白消安、阿糖胞苷、靛玉红、砷剂等干扰素αallo-HSCT进展期TKI回到慢性期allo-HSCT继续服用TKI耐药或无合适供体按AL治疗CML治疗流程图▲中位生存期3年左右，加速期1-2年，急变期3-6个月▲预后不良因素老年、巨脾、白细胞数过高、血小板过高或低、Ph以外异常染色体。预后