肝性脑病

肝性脑病(hepaticencephalopathy)教学要求掌握肝性脑病的概念和主要临床表现；肝性脑病发病机制中比较公认的学说熟悉肝性脑病的分类与分型；肝性脑病的诱因了解肝脏的主要生理功能；肝性脑病的防治原则肝脏的生理功能代谢功能胆汁分泌和排泄功能维持凝血与纤维蛋白溶解系统动态平衡生物转化和解毒功能免疫功能第一节肝性脑病的概念及临床表现肝性脑病的概念急、慢性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的神经精神综合征。临床表现一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺），可有扑翼样震颤二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒轻微性格、行为改变睡眠障碍、行为失常扑翼样震颤Flappingtremor(asterixis)昏睡、精神错乱肝性昏迷(hepaticcoma)第二节肝性脑病的病因与分类病因肝硬化:占总发病率的50%，尤其是门脉性、坏死性和血吸虫性重症肝炎:占25%，暴发性病毒性肝炎、中毒性(氟烷、四氯化碳)肝炎、药物性肝炎肝癌:占15%门-体静脉分流术后:占10%严重急性肝中毒根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病分类内源性肝性脑病(暴发性肝衰型脑病)原因:病毒性暴发性肝炎、中毒性肝炎引起肝细胞广泛坏死特点:⑴起病急,很快进入昏迷状态(病程仅数日,病情凶险)⑵常无诱因，血氨可不增高，预后差肝功能严重障碍，毒性物质在通过肝时未能被完全解毒即进入体循环而引起肝性脑病外源性肝性脑病(门—体型脑病)原因:门脉性肝硬化、血吸虫病性肝硬化等特点:⑴起病缓慢、病程长、可反复发作，有较好的侧枝循环⑵常有诱因，血氨常增高，预后较好门-体静脉分流（侧枝循环），毒性物质绕过肝未经解毒处理直接进入体循环而引起肝性脑病根据病程急缓肝性脑病急性肝性脑病慢性肝性脑病暴发性肝炎或肝毒性药物门脉性肝硬化或晚期血吸虫病第三节肝性脑病的发病机制严重肝病脑病？机制尚未阐明，脑内并无明显、特异性形态学变化，一般认为是脑的代谢和功能障碍所引起氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说GABA学说其它毒物在肝性脑病发病中的作用发病机制学说氨中毒学说基本观点：当肝功能严重受损时，尿素合成发生障碍，因而血氨水平升高。升高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。肝性脑病患者80％血液、脑脊液中NH3慢性肝病患者口服含氮物质后可诱发HE动物实验：给予大量铵盐可诱发HE降氨治疗可以缓解病情证据正常人血氨的来源与去路尿素尿素酶氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-粪NH3鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺75%25%NH3NH3的正常代谢氨的来源：肠道含氮物质分解：血NH3的重要来源肾小管上皮细胞分泌：谷氨酰胺酶肌肉中腺苷酸分解氨的去路：肝脏尿素的合成肾脏以NH4+排出转化为谷氨酸、谷氨酰胺血氨肝功能障碍肝性脑病氨生成氨清除一、血氨升高的原因（一）产NH3增加1.肠腔产氨↑：肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌↓→肠道细菌生长活跃肝硬化伴有消化道出血→血液蛋白质↑肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中的pH2.肾产氨↑：尿素弥散进入肠腔，经肠内细菌尿素酶作用3.肌肉产氨增多：肌肉抽搐，腺苷酸分解↑（二）清除不足鸟氨酸循环障碍：肝严重受损，ATP↓、酶活性↓侧支循环：门-体静脉分流术后，氨不经过肝脏→体循环→血氨↑proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑↑门-体分流二、氨对脑的毒性作用干扰脑细胞的能量代谢干扰神经递质间的平衡干扰神经细胞膜的离子转运草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑(一)干扰脑细胞能量代谢消耗大量-酮戊二酸NADH消耗过多乙酰辅酶A生成↓谷氨酰胺合成中消耗大量ATP能量代谢障碍机制(二)干扰神经递质间的平衡草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A↓乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑脑内神经递质异常兴奋性递质：ACH和谷氨酸↓抑制性递质：谷氨酰胺↑氨酪酸↑CNS功能紊乱(三)干扰神经细胞膜的离子转运细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干扰细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，使膜电位变化和兴奋性异常；氨与K+竞争进入细胞内，造成细胞内缺钾。氨中毒学说的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转假性神经递质学说1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说内容：肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷网状结构与清醒状态的维持脑干网状结构中的上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态网状结构中的神经递质：多巴胺、去甲肾上腺素此学说认为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺,其化学结构与正常神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素)相似，可被神经元摄取、贮存、释放，但生理效应仅为正常神经递质的1/10。取代一、FNT形成的机制gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺单胺氧化酶TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyramine(酪胺）Phenylethylanine（苯乙胺）TyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭Shunting门-体分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine真递质FNTFNT↑取代正常NT神经冲动传递受阻脑病部位？二、FNT引起脑病的机制1)脑干网状结构的去甲肾上腺素能神经元被假性神经递质取代→上行激动系统维持皮层觉醒功能减弱→神志异常、昏迷。2)锥体外系的多巴胺能（抑制性神经递质，参与机体协调运动维持）被取代→出现抽搐、扑翼样震颤，运动不协调。FNT取代NT的部位脑干网状结构纹状体朴翼样震颤假性神经递质学说的证据（1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑，NE↓（2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度与脑功能紊乱相平行。（3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例假性神经递质学说的不足（1）肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少（2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺↓，但动物活动无明显变化血浆氨基酸失衡学说该学说是假性神经递质学说的补充和发展对血氨基酸含量分析，发现某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度。血浆氨基酸失衡特征芳香族氨基酸(AAA)苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸(BCAA)亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸AAABCAA由正常3～3.5变为0.6～1.2血浆氨基酸失衡机制血BCAA肝功能障碍组织蛋白分解肌肉和肝脏释放AAA胰高血糖素胰岛素肌肉脂肪组织摄取利用BCAA血AAA肝AAA糖异生与分解脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多酪氨酸多巴↓多巴胺↓××羟苯乙醇胺苯丙氨酸苯乙醇胺去甲肾上腺素↓×苯丙氨酸苯乙醇胺酪氨酸羟苯乙醇胺色氨酸5-羟色胺肝性脑病肝功能障碍脑肠芳香胺清除假性神经递质血芳香胺浓度氨基酸失衡学说的不足BCAA/AAA与脑病病情不平行增加BCAA不一定逆转肝性脑病食入或注入大量色氨酸未引起昏迷尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础氨酪酸(GABA)学说突触前神经元兴奋时GABA从囊内释放并与相应的突触后神经元GABA-R结合,使突触后膜对Cl-的通透性增大，Cl-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功能抑制。Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图神经元超极化阻滞1.血液和脑中GABA↑肠道来源GABA在肝内清除BBB对GABA的通透性↑2.突触后膜GABA受体↑肝功能障碍时GABA↑：其它毒物的作用硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用毒物的协同作用血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸综合学说肝性脑病的诱发因素消化道出血和不适当的蛋白饮食感染便秘医源性因素止痛、镇静、麻醉剂使用不当输入大量库存血利尿剂使用不当•肝功减退时易引起药物在体内蓄积•毒性物质使脑对中枢抑制药的敏感性增大•肝功障碍时血浆白蛋白减少，药物易通过血脑屏障肝性脑病的治疗原则防治诱因降低血氨口服乳果糖等纠正血浆氨基酸失衡促进正常神经递质功能的恢复左旋多巴（L-DOPA）清除体内毒性物质，促进肝功能恢复及肝细胞再生