高尿酸血症治疗新进展

HUA，越早干预，越早获益高尿酸血症治疗新观念--越早干预越早获益南方医院薛耀明2013.04.22广州高尿酸血症药物治疗起点及控制目标高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关立加利仙®降尿酸疗效好，安全性高控制高尿酸血症，药物干预必不可少高尿酸血症的流行病学和诊断标准高尿酸血症（HUA）患病率逐年上升中华内科杂志.1999,22434中华风湿病学杂志.1998;（2）HUA的患病率与饮食和地域相关我国沿海经济发达地区的高尿酸血症的患病率更高，说明了饮食习惯和结构与HUA有密切关系1.国外医学心血管疾病分析，2001，28:9～112.疾病控制杂志，2003，7（4）:305～3083.中国中西医结合肾病杂志，2005，6（7）:401～403患病率（%）据统计，代谢综合征患者中39.7%合并患有HUA1；高甘油三酯者中同时发生HUA比率达82%2；糖尿病患者中有25%合并患有HUA2；高血压患者中约35%患有HUA3。HUA为心血管疾病的独立危险因素1.国际检验医学杂志.2011;32(12):1322-13252.实用老年医学.2006;20(1):6-8页3.实用临床医学.2007;8(10):28-31代谢综合征患者合并HUA患病率较高高甘油三酯代谢综合征糖尿病高血压患病率（%）100%80%60%40%20%0%HUA患病率39.7%82%25%35%高尿酸血症（HUA）诊断标准正常血尿酸浓度男性150-350umol／L(2.5-5.83mg/dl)女性100-300umol／L（1.66-5.0mg/dl)高尿酸血症男性血尿酸浓度420umol／L(7.0mg/dl)女性血尿酸浓度357umol／L(6.0mg/dl)这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。高尿酸血症药物治疗起点及控制目标高尿酸血症的流行病学和诊断标准高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关立加利仙®降尿酸疗效好，安全性高控制高尿酸血症，药物干预必不可少*MultifariousArticlesHUA糖尿病一项持续10年针对4536例患者的研究发现,25%的糖尿病是由于高尿酸导致。代谢综合征72.9%的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素,支持将HUA纳入代谢综合征(P＜0.05)。高血压Framingham研究表明,血尿酸(SUA)每增加77μmol/L,发生高血压的危险比为1.17(P=0.02)。肾脏损害HUA明显增加终末肾病的风险，男SUA≥7mg/dL,女≥6mg/dL时,终末肾病发生危险:男性增加4倍;女性增加9倍(P=0.0002)。脑卒中HUA是脑卒中独立危险因素,并加重患者预后不良。冠心病HUA是冠心病的独立危险因素，并加重冠心病不良预后。心肌梗死HUA是心梗的风险因素,SUA381μmol/L,患者死亡率风险比为1.87(P0.05)。HUA与多个靶器官的损害密切相关•选取住院患者115例（男97例，女18例），分为糖尿病组、HUA组以及糖尿病合并HUA组，比较相关胰岛素指标。•结果显示：在HUA+T2DM组，HOMA-IR明显高于其他两组，ISI明显低于其他两组，提示HUA与IR密切相关•UA沉积于胰岛可导致β细胞功能损害，诱发和加重IR，引起糖代谢紊乱山东医药.2009;49(47):73-74HUA引发胰岛素抵抗对6339例（男2026，女4313）健康体检人群观察显示：血尿酸水平不仅与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）存在显著相关（相关系数0.16，P0.0001），同时随血尿酸升高，代谢综合征发生率也增加HUA加重胰岛素抵抗ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044随访病例数：2951例时间：6-7年随访结果：基线血尿酸水平398μmol/L者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280μmol/L者增加78%血尿酸水平过高致糖耐量异常和糖尿病发病AmJCardiol,2002,89:12-17.HUA对代谢病危害的相关机理（IR）•胰岛素抵抗与血尿酸之间存在相互促进，相互影响的关系；•HUA既是胰岛素抵抗的原因也是胰岛素抵抗的结果HUA对代谢病危害的相关机理（IR）尿酸全身性影响直接细胞影响脂肪细胞氧分压↑促炎反应脂联素↓↓NO介导血管收缩↓骨骼肌血糖吸收受损胰岛素抵抗（IR）EndocrineReviews.2009;30(1):96-116尿酸可能通过两种途径对胰岛素抵抗产生影响，一是减少NO介导的血管吸收从而使血糖吸收受损，二是直接升高氧分压造成促炎反应导致胰岛素抵抗HUA对代谢病危害的相关机理（糖尿病）尿酸可作为有糖尿病危险因素者发展为2型糖尿病的一个预测因子•随着糖尿病病情进展，糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，肾糖阈下降，尿酸清除率下降，血尿酸上升。•胰岛素可促使尿酸等阴离子及钠盐的重吸收增加,从而升高血尿酸水平。•并发酮症时，有机酸产生过多，与尿酸竞争分泌，进一步提高尿酸水平。•广泛的微血管病变，可使组织缺氧，导致尿酸形成过程中的底物，如腺嘌呤、次黄嘌呤及酶增加；同时使血乳酸水平增加。后者可抑制尿酸重吸收和与分泌相关的离子交换转运系统，使尿酸清除减少，使尿酸水平升高。HUA和血脂异常密切相关对1062例2型糖尿病患者（男395，女631）进行的调查显示，尿酸水平独立于生活方式等因素，是2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。患者的血浆甘油三酯浓度随着尿酸水平升高而增加CardiovascularDiabetology2011,10:72*浓度为取对数后结果尿酸水平越高，发生高血压风险越大涉及2280例健康男性，持续21年的前瞻性研究发现，SUA＞416μmol/L人群,发生高血压风险与SUA297μmol/L人群相比，增加63%Hypertension.2006;48:1031-1036NEnglJMed.2008October23;359(17):1811–1821.HUA促成糖尿病肾病的发生入选2108例2型糖尿病患者，探讨尿酸与糖尿病肾病的关系，结果证明：尿酸升高可导致肾小球滤过率的降低以及蛋白尿的产生，增加糖尿病肾病的患病风险；HUA还是肾衰竭的显著预测因素如图，ACR和SUA浓度对肾病饮食改良(MDRD)产生了影响。即便SUA在正常范围，随着其浓度增加，MDRD依然下降，表示其肾小球滤过率(GFR)也降低（MDRD为GFR评估公式）ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：肾病饮食调整P＜0.05HUA与心肌梗塞死亡率密切相关入选100例急性心梗患者与50例健康对象，探究尿酸水平与心梗的关系。发现急性心梗患者尿酸水平更高，同时Killip分级Ⅳ级数也相应增加。提示：尿酸水平是心梗发作后患者死亡率有效预测指标JAPI.2008;56:759-762说明：Killip分级是用于在急性心梗所致的心力衰竭的临床分级。Ⅳ级患者病死率85-95%HUA是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素美国第一次全国健康与营养调查(NHANESI，1971-1975）和随访研究(1976-1992)的患者进行交叉对照分析(共5926例，年龄25-74岁)显示：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素，血尿酸每升高1mg/dL，心血管死亡率和缺血性心脏病死亡率：男性增加9%女性增加26%美国第三次全国健康与营养调查（NHANESIII）：血尿酸6mg/dL是冠心病的独立危险因素血尿酸7mg/dL是脑卒中的独立危险因素JAMA.2000;283(18):2404-2410;CardiolToday,1999,2:15一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明，降尿酸治疗提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、高血脂、肥胖以及高血糖等。降尿酸治疗降低代谢综合征风险AmJPhysiolRenalPhysiol.2006;290:F625–F631.降尿酸治疗改善代谢综合征相关临床表现降尿酸治疗改善代谢综合征的临床表现如高血压，动脉粥样硬化等，减少卒中，有效预防心血管不良事件的发生入选198例HUA合并高血压患者，随机双盲，分别给予单独降压以及降压与降尿酸联合治疗，发现：积极降低血尿酸水平可有效降低血压，且长期的降尿酸治疗比短期治疗更为有效.中华临床医师杂志.2012;6(18):5520-5523高尿酸血症药物治疗起点及控制目标高尿酸血症的流行病学和诊断标准高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关立加利仙®降尿酸疗效好，安全性高控制高尿酸血症，药物干预必不可少无症状高尿酸血症的药物治疗起点与控制目标无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，心脑血管病防治2010年第10卷4期降尿酸治疗应使症状体征得到有效而持续的改善。所有痛风患者降尿酸目标：血尿酸360μmol/L血尿酸控制300μmol/L更佳（痛风石能逐渐被吸收，可预防关节破坏及肾损害）美国ACR2012年痛风治疗指南血尿酸控制目标ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-14612006年EULAR痛风治疗建议血尿酸控制目标降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿酸水平低于尿酸单钠的饱和点：360µmol/L2007英国痛风治疗指南血尿酸控制目标复发性、间歇期及慢性痛风血尿酸水平应长期维持在5mg/dL（300µmol/L）（血尿酸水平低于该水平时体内痛风石可以溶解）中国GOUT指南血尿酸控制目标治疗目标：为减少或清除体内沉积的MSU晶体应该使血尿酸6mg／dL（360µmol/L）高尿酸血症药物治疗起点及控制目标高尿酸血症的流行病学和诊断标准高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关立加利仙®降尿酸疗效好，安全性高控制高尿酸血症，药物干预必不可少尿酸的代谢过程体内尿酸的来源：外源性：20%食物中的核甘酸的分解内源性：80%内源性嘌呤合成核酸分解产生HUA的诱发因素•易发人群：高龄、男性、肥胖、痛风家族史、经济状况好•饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）可使血尿酸增加•疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发•药物因素：如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，环孢素-A、麦考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等高尿酸血症的治疗建议•改善生活方式–2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)关于痛风防治建议中，强调生活方式改变是治疗HUA的核心，包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重。•积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素–2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)关于痛风防治建议中强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。•HUA患者避免应用使血尿酸升高的药物无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，心脑血管病防治2010年第10卷4期•80%的血尿酸在体内生成，只有20%来自饮食•严格控制饮食只能降低70-90μmol/L血尿酸，过度控制有害健康控制HUA，药物干预治疗必不可少1实用医学杂志.2004;3:337-338NEJM2004;350:1093-1101高尿酸血症药物治疗起点及控制目标高尿酸血症的流行病学和诊断标准高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关立加利仙®降尿酸疗效好，安全性高控制高尿酸血症，药物干预必不可少高尿酸血症药物治疗起点及控制目标降尿酸药物作用机制比较促排药是降尿酸首选90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆（立加利仙®)适用于更广泛的HUA患者ClevelandClinicJournalofMedicine.2002;69(8):594-608苯溴马隆的降尿酸疗效明显优于别嘌醇一项入选91例HUA患者，对比别嘌醇和苯溴马隆疗效的前瞻性实验表明，苯溴马隆疗效优于别嘌醇，50mg-100mg/天