医药经济学之七

医药经济学之七药政管理与国际认证本讲内容:（一）美国药政管理机构（二）美国的药品审评（三）美国的药品监督（四）美国药品的立法（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义（六）原料药通过FDA认证的可行性（七）FDA认证情况简介（八）网上FDA及其药学信息资源（九）欧洲药典适用性证书(COS,CertificateofSuitability)（一）美国药政管理机构美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration简称FDA），隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械以及诊断用品等的管理。FDA下设药品局、食品局、兽药局、放射卫生局、生物制品局、医疗器械及诊断用品局和国家毒理研究中心、区域工作管理机构，即6个局（有的刊物也称6个中心），一个中心和一个区域管理机构。美国食品药品管理机构共有职工约7500人，FDA总部有1143人，其中药品局为350人。药品局（药品评价和研究中心）药品局（也称药品评价和研究中心）负责人用药品审批工作，设有8个处和若干科室。1．药品管理处。2．药品监督办公室。3．药品标准处。4．药品审评一处。5．药品审评二处。6．流行病和生物统计处。7．研究处。8．仿制药品处。美国食品药品管理局分支机构美国食品药品管理局设在华盛顿特区及马利兰州罗克威尔城，机构庞大，分支机构遍布全国各地。为了加强药品质量管理，FDA将全国划分成6个大区，每区设立一个大区所，大区所下又设若干个地区所。区所负责对本地区的食品、药品、化妆品、器械、血库等进行监督检查工作。各地区所按工作需要又设立若干工作站，以保证工作面能覆盖本区范围。全美目前共有143个工作站。大区所、地区所及工作站均属FDA的各级直属机构。区所的规模视工作量而定，全美的药品65％以上在中大西洋区生产，故该区的力量较强。ＦＤＡ－6个大区（大区所）－地区所－工作站（143个）各州对药品的管理按地方药品管理法规进行，主要工作是：对药师进行考试和注册、对药品经营部门和药房进行监督检查，发放或换发许可证、吊销违法户的许可证、对所在地的药学院校进行评价、审查见习药房等。（二）美国的药品审评在美国新药从研制到批准生产需要8至10年，耗资6500－8000万美元。FDA审批一个新药一般为2年，平均每年审2000个新药，只有10％能够生产。美国药品申请分3类。1．研究性药品申请；2．新药申请；3．简易新药申请。一个新药的发展和审评的平均周期为：临床前研究1年半，FDA安全性审查1个月，三期临床试验5年，FDA新药审评2年。申报的新药最后通过审评的仅占1/4。新药获得专利17年后，其它药厂方可仿制。申请生产仿制药品须经仿制药品处同意，方可使用简易新药申请。（二）美国的药品审评一份新药申请的资料往往有5000－100000页。为便于审评，FDA对申报格式、内容等，制订了一系列指南。如方法验证和分析数据申请指南，规定申请人应准备4份样品，其中2份寄到药品审评处指定的2个实验室，另2份为备用。寄送样品时，应同时寄上检验用对照品（包括杂品对照品）和不常用的试剂和材料。所附资料中应说明对照品纯化方法，波谱等检定数据。（二）美国的药品审评新药申请呈送办法，规定应呈送2种文件。一是完整的永久性主文件，另一份是分卷的审评件。这2种文件上都应附有申请表和申请信件。主文件的内容有：1．摘要；2.化学、制造和质量检验；3．非临床药理毒理；4．人体代谢动力学和生物利用度；5．微生物学；6．临床数据；7．统计数据。除此，FDA对申报文件用纸大小以及分卷用的文件夹规格、颜色等，都有明确的规定。对主文件的内容也可以用指定规格的微缩胶卷，以方便审评工作和审评资料的保存。（三）美国的药品监督FDA的药品监督办公室分工精细。各科室的主要任务是：1．退货科。跟踪药厂的退货信息；2．伪品科。清理欺骗性药品信息；3．标签监督科。管理常用药和处方药的标签；4．制药和产品质量科。其中监督评价室审查地区所的监督报告，政策指导室审查报告的政策性，灭菌药品室重点监督大输液的生产和质量，仿制药品室负责监督仿制药品；。（三）美国的药品监督5，药品质量评价科。其中产品调查室负责审查胰岛素等的检定出证及拟订全国药品质量调研计划，药品目录室负责药厂注册及产品目录登记，法定方法研究室负责研究对法定检验方法的争议，制药调查室负责收集药品举报信息；6．科研科。负责审定和调查新药申请资料，科研科下设法规管理、科研审查、临床研究、非临床研究四个室；7．法规科。负责起草有关法规，解决对法规解释的争议（三）美国的药品监督美国药品生产企业必须每年向FDA重新注册。企业接到FDA关于重新注册的通知书后1个月内即应办理。企业每半年应向FDA呈报产品目录的变更。向美国出口药品的外国药厂虽不要求注册，但必须接受监督检查并报送产品目录，进口产品目录供海关验关时使用。（三）美国的药品监督对药厂监督主要是检查药厂的生产活动是否处于控制状态，即药厂应有一套符合食品药品和化妆品法及现行药品生产管理规范要求的管理办法并应执行。地区所根据过去的监督情况或举报和返工记录等情况，做好监督计划。一般情况下，制药企业每两年受检1次。检查分全面检查和简易检查，全面检查一般每3—4年进行一次。（三）美国的药品监督全面检查较为深入，主要内容包括：1．厂房设备，如状态标记，易造成不均匀或交叉污染因素；2．人员，如培训、素质和经验；3．物料，如贮存、标准和取样、水供应；4．生产操作；5．实验室管理，如检测能力、仪器适用性试验、记录和结果；6．包装和贴金，重点检查有混淆可能性的标签；7．记录和报告，如批记录和销售记录；8．工艺验证，如工艺变更时的验证。全面检查结束后，应写出检查报告，报告结论应该准确恰当。（三）美国的药品监督药品批准前监督程序为，审评处在批准前先征求地区所意见。地区所根据掌握的情况可建议不批或缓批。如若缓批，则可能要对药厂进行再次检查，核实新产品的生产设施。对申报时临床试验批样及生产规模产品进行全面的比较论证。如检查中发现工艺更改，药厂应作补充申报待批。（三）美国的药品监督各州药事机构对药品经营单位和药房每年至少检查1次，使用简明的检查表，并每年重新注册1次。对药师的注册，也是每年更新1次，条件之一为过去1年中必需接受10小时以上的药学继续教育。（四）美国药品的立法美国国会于1906年通过食品药品法——《药政法规》。当时对药品管理还不够严格，只是采取事后抽验的方法，禁止从事掺假或冒牌的药品州际交易。1912年国会又通过修正案，明确规定禁止在药品标签上夸大宣传。（四）美国药品的立法1938年磺胺醑剂造成107人中毒死亡。后来动物试验证明磺胺本身并无毒性，而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。美国联邦法院以在醑剂中用二甘醇代替酒精，掺假及贴假标签为由，对该制药公司罚款1688美元，主任药师瓦特金斯也在内疚和绝望中自杀。这就是在美国当时震动较大的“磺胺制剂”事件。（四）美国药品的立法国会于1979年1月重新修订《药品、食品、化妆品法规》。该法规规定，凡制售药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准。同时规定了药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告等，以监测药品质量。（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义1.打开了进入美国市场的大门美国是世界上最大的原料药市场之一。这不仅因为美国本身拥有2亿多有极高医疗保健意识和需求的国民直接消费，而且因为美国对低附加值而且易造成严重环境污染的原料药生产有诸多限制,它高度发达的制药产业主要集中于高附加值的新特药品及制剂的开发生产,然后又将制剂药品大量出口到世界各地,以赚取高额的利润。（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义有资料表明，在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。由于没有通过FDA的认证，相当一部分中国药品是通过代理商转口或经过改头换面进入美国的，失去了堂堂正正进入美国市场的机会。（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义2．是进入欧盟市场和其它国际市场的身份证在取得美国的DMF登记号和通过FDA的认证后,产品不仅取得了进入美国市场的“通行证”,而且由于FDA在医药业的权威性为世界各国所承认，它的认证也等于是取得了进入整个国际市场、特别是欧盟市场的身份证。原因是1997年日内瓦原料药国际协调会议（ICH）以后，世界主要原料药生产国家和地区，都逐步地向FDA的原料药GMP实施指南靠近，特别是欧盟与美国之间1999年达成原料药GMP的互认协议（MRA），同意未来执行统一的GMP标准。现在是过渡期，因此，欧盟更能够易于接受FDA的认证结果。（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义即便是仅取得美国的DMF登记号就能对其产品更方便地进入欧洲、拉美及东南亚市场起到极大的推动作用。国际原料药交易会经验一再告诉我们，不仅仅是美国进口商，即便是欧洲、拉美及东南亚的代理商也常常是在询盘之前先询问是否通过了FDA的认证或要求生产商出示DMF及其登记号。而通过FDA认证或已通过DMF登记的产品总是在成交和产品价格上占有明显的优势！（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义3．是产品质量和企业管理水平的重要标志由于FDA的权威影响，当然，通过接受FDA认证的过程，认证企业在GMP的管理水平和产品本身的质量水平方面确实会有极大的提高。因此，通过了FDA地认证，标志着企业的生产质量管理，也就是GMP的管理达到了相当高的水平，有能力生产出可靠质量的产品。（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义4、是企业树立国际市场形象的基本和重要的条件随着我国加入世界贸易组织(WTO),我国的制药企业对市场国际化的需求和所面临的压力也越来越大,这对我们来说既是挑战也是机遇。未来的市场是全球一体化的市场，无所谓“国内市场”和“国际市场”之分，而现在就作好进入“国际市场”的准备，是企业在未来经受“入世”冲击而立于不败的基本保证。更重要的是，这个“未来”并不遥远，因此，这无疑是每个企业和企业家所面临的重大课题和紧迫任务！（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义我国是药品生产大国但还远非强国,虽然药品生产产量稳居世界前列,但产品质量、产品结构以及制药行业的年产值都与制药发达国家有很大的差距,尤其是含有高技术附加值的产品太少。因此,迅速提高我国药品尤其是原料药产品的质量、提高品牌效应、增强我国原料药在国际市场上的竞争力、扩大市场占有、提高产品的附加值，无论从国家的角度还是企业角度，无论是长远还是当前，都是一个必须解决的紧迫问题。（六）原料药通过FDA认证的可行性能否成功通过FDA认证有两个重要阶段。一是高质量的药物主文件（DMF）的提交；二是对FDA现场检查的充分准备。（六）原料药通过FDA认证的可行性DMF的制作与登记，虽是一项专业性很强的复杂工作，但是，凭借以专家顾问为强有力支持的工作班子对FDA法规的深刻理解，特别是丰富的实践经验，完成这项工作是有把握的。而FDA对企业的现场检查则是依照一定标准进行的。这个标准就是已提交的DMF和美国的现行GMP（cGMP）。DMF的编写是以cGMP为基础的，因此，高质量DMF的制作已为现场检查提供了坚实的基础。（六）原料药通过FDA认证的可行性应该说明的是，自从FDA于97年9月在瑞士日内瓦发起召开了有欧盟、美国、加拿大、中国、日本、澳大利亚和印度等主要原料药生产国参加的国际协调会议(InternationalConferenceofHarmonization,ICH)以来,FDA对原料药生产和制剂生产有了不同的要求。根据这次会议的精神,FDA受各参会国代表委托于98年3月提出了原料药品的GMP实施指南(GuidelineofGMPforAPIs,其中API是ActivePharmaceuticalIngredients的简称),使得原料药生产有了显著不同