20190614中信建投中信建投医药行业深度研究PD1头部企业的盛宴

PD-1：头部企业的盛宴发布日期：2019年6月14日证券研究报告·医药行业深度研究贺菊颖[e-mail]15801668372执业证书编号：S1440517050001香港执业证书编号：ASZ591研究助理：袁清慧[e-mail]15600030536研究助理：俞冰[e-mail]18811778186摘要2海外PD-1市场格局：Top10大品种，主要卖肺癌适应症。2018年，Keytruda销售额达到71.7亿元，OPDIVO销售额达到67.4亿元，二者均进入全球Top10单品。由于疗效出众和患者人群众多，肺癌是最大适应症，占据PD-1市场约40%市场份额，其中，Keytruda凭借其出色的产能力和优秀的肺癌临床设计方案，成功超过OPDIVO成为肺癌领域最大PD-1。第三家获批的是赛诺菲/再生元的Libtayo，目前仅4个登记临床，2018年销售额0.15亿美元，考虑到头部两家公司适应症和临床进展已大幅领先，部分跨国公司已战略性放弃，目前头部格局已成型。临床设计和临床证据决定海外PD-1市场格局。OPDIVO以免疫联用为特色，但目前仅在黑色素瘤、尿路上皮癌等适应症上展现出明显优势，Keytruda没有免疫联用，但其联用布局多样化，具备较大潜力。OPDIVO选择以TMB作为主要生物标志物，但临床试验不成功，需要重新设置阈值。Keytruda选择以PD-L1作为主要生物标志物，在PD-L1=50%和PD-L11%~49%均做出了阳性结果，成功的临床设计和优秀的临床证据使得Keytruda夺得肺癌之王。海外PD-1未来市场和竞争推演：更多机会在联用。OPDIVO和Keytruda正在分别开展超过800项临床试验，适应症分布基本与患病人群分布匹配，联用方案均涵盖放疗、化疗、大分子、小分子靶向药，其中OPDIVO免疫联用试验有150多项，目前疗效不乐观，Keytruda由于默克公司没有其他免疫方案，没有开展免疫联用，但在与小分子联用上表现出色，预计Keytruda仍将保持优势。国内PD-1的竞争格局预判：龙头差异化竞争。大适应症，尤其是肺癌，国内龙头公司必争之地，其中恒瑞医药在肺癌、肝癌领域布局全面而且领先，联用方案丰富。百济神州海外临床领先，肺癌、肝癌国内进度和布局仅次于恒瑞，联用方案丰富。信达生物肺癌进度基本与百济神州一致，但肝癌和联用落后于恒瑞、百济。君实生物采取“农村包围城市”策略，在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌等小适应症进度领先，肺癌、肝癌相对落后，联用方案以外部合作为主。投资建议：综合考虑产品差异、临床设计能力、临床资源协调能力、研发体系效率和综合实力等因素，长期看好PD-1头部公司，恒瑞医药、信达生物、百济神州、君实生物。风险因素：竞争激烈导致产品价格下降，药审进度不达预期。目录1海外PD-1市场格局：K药超O药，成肺癌王者32海外PD-1市场格局成因：临床设计和临床证据3海外PD-1未来市场和竞争推演：更多机会在联用4国内PD-1的竞争格局预判：龙头差异化竞争5从慈善价格和竞争格局看PD-1医保价格谈判6投资建议：看好PD-1头部公司7风险因素41海外PD-1市场格局：K药超O药，成肺癌王者555566140239087171698237344948673501000200030004000500060007000800020142015201620172018keytrudaopdivoPD-1单抗进入全球十大品种•2018年，Keytruda销售额达到71.71亿美元，Opdivo销售额达到67.35亿美元；二者均进入全球药品销售十大品种。2014-2018年海外上市PD-1单抗Keytruda和Opdivo销售额（百万美元）数据来源：中信建投证券研究发展部图表1：2014-2018年海外上市PD-1单抗Keytruda和Opdivo销售额（百万美元）6050010001500200025002014Q32014Q42015Q12015Q22015Q32015Q42016Q12016Q22016Q32016Q42017Q12017Q22017Q32017Q42018Q12018Q22018Q32018Q42019Q1keytrudaopdivoK药销售反超O药，优势呈进一步扩大趋势•从单季度销售额看，Keytruda从2018年第二季度开始，销售额超过Opdivo，此后优势进一步扩大。2014-2018年海外上市PD-1单抗Keytruda和Opdivo季度销售额（百万美元）数据来源：中信建投证券研究发展部图表2：2014-2018年海外上市PD-1单抗Keytruda和Opdivo季度销售额（百万美元）7肺癌为最大适应症•从K药全球销售适应症细分看，肺癌为最大适应症，其次为黑色素瘤、头颈癌、尿路上皮癌和MSI-H实体瘤。•其中，肺癌市场份额占比逐季提升，2018年第三季度市场份额高达65%。25%40%55%55%60%60-65%65%50%30%20%15%15%15%10%5%15%10%5%5%5%5%10%5%5%5%5%5%5%20%15%5%20%15%10-15%10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%2016Q32017Q12017Q32017Q42018Q1（U.S.)2018Q2（U.S.)2018Q3（U.S.)肺癌黑色素瘤头颈癌尿路上皮癌MSI-H实体瘤其他图表3：2016Q3-2018Q3Keytruda分适应症销售占比数据来源：中信建投证券研究发展部8竞争格局已成型，头部公司优势明显•头部公司默克、百时美施贵宝迅速获得十余个适应症上市，涵盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、尿路上皮癌、神经内分泌瘤、头颈癌、MSI-H/dMMR实体瘤等。•除已获得十余个适应症之外，两家头部公司分别正在开展超过800个登记临床试验，进一步拓展适应症，进行联用方案探索，进行新生物标志物及负向生物标志物的探索。•其余公司可选适应症较少，且临床入组相对困难，目前第三家PD-1获批公司赛诺菲/再生元登记临床仅4项。•我们认为，海外PD-1竞争格局已成型，后续公司要获得市场机会，需要较强产品力和疗效表现。商品名研发公司首个适应症获批时间获批适应症登记临床数2018年销售额（亿美元）Opdivo百时美施贵宝2014.12黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR结直肠癌、肝细胞癌96767.4Keytruda默克2014.9黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、尿路上皮癌、MSI-H实体瘤、胃癌、子宫颈癌、肝细胞癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、梅克尔细胞癌103571.7libtayo赛诺菲/再生元2018.9皮肤鳞状细胞癌40.15数据来源：中信建投证券研究发展部图表4：海外PD-1获批时间及适应症情况92海外PD-1市场格局成因：临床设计和临床证据肺癌：非小细胞肺癌一线K药胜出10非小细胞肺癌一线K药胜出数据来源：中信建投证券研究发展部BMS（Nivolumab）默沙东（pembrolizumab）PFSOSORRCRPFSOSORRCRNSCLC一线7.2m(联合Yervoy）,5.6m（联合化疗）9.2m20%6.4m(联用卡铂+紫杉醇)15.1m（联用卡铂+紫杉醇)58%(联用卡铂+紫杉醇)PD-L150%，鳞癌////7.1m20m39%0.70%PD-L11%，鳞癌////5.4m16.7m27%0.50%TMB10/MB/23.0m(联合Yervoy)//////TMB10/MB/16.2m(联合Yervoy)//////非鳞癌////8.8m（联用培美曲塞+铂类）12m（69%）（联用培美曲塞+铂类）48%（联用培美曲塞+铂类）0.5%（联用培美曲塞+铂类）NSCLC二线3.5m10.5m20%PD-L150%////5.2m14.9m30%PD-L11%////3.9m10.4m18%鳞癌3.5m9.2m20%0.7%////非鳞癌2.3m12.2m19%1.4%////EGFR+2.1m7.3m38%/无单独试验无单独试验无单独试验无单独试验SCLC三线6m(17.2%)12m(28.3%)12%0.9%2m8.7m35.70%一线治疗：无论是鳞癌还是非鳞癌，PD-L1的水平是高或低，K药临床试验均做出了阳性结果，而O药主要推TMB-H患者O药联合Yervoy方案，FDA在2018年10月要求提供补充研究，后BMS撤回申请，PD-L150%无阳性结果。综合认为一线用药K药更有优势。二线治疗：O药数据略好于K药，但由于是非头对头数据，差异尚不明确。图表5：海外PD-1肺癌临床数据11药品差异、临床设计等因素决定肺癌成败药品本身的差异性、临床实验设计、生物标志物选择、联用方案选择，共同决定了肺癌之争的成败。Opdivo主推免疫联用失败，TMB生物标志物阈值选择不成功，PD-L1生物标志物阈值选择不成功，导致最后在肺癌的差异。数据来源：中信建投证券研究发展部肺癌：非小细胞肺癌一线K药胜出图表6：海外PD-1肺癌适应症申报时间轴肝癌：O药与K药单药临床数据接近，K药联用小分子，O药联用免疫12肝癌：O药与K药单药临床数据接近数据来源：中信建投证券研究发展部BMS（Nivolumab）默沙东（Pembrolizumab）PFSOSORRCRPFSOSORRCR一线4.2m10.5m18%3.2%4.9m12.9m17%1%二线7.6m15%1%4.8m13.6m17%1%辅助4.0m9m20%5.7m肝癌：一线治疗中，非头对头数据，Opdivo总生存期（OS）数据略低于Keytruda，客观应答率（ORR）数据Opdivo略胜一筹，但Opdivo完全CR数据略高于Keytruda，Opdivo和Keytruda近似；二线治疗中，非头对头数据，Keytruda总生存期（OS）表现更好，但结论不明确；辅助用药中，Opdivo临床试验数据更为全面，目前无法做出判断。联合用药方面，OPDIVO在35例针对肝癌的临床试验分析中，33例处于I/II期，2例处III期。其中，有8例实验使用了免疫联合ipilimumab；出现13种小分子药物，3种大分子药物；使用化疗方案2次，放疗方案3次，生物标志物2次。Keytruda在31例针对肝癌的临床试验分析中，28例处于I/II期，3例处III期。其中，没有使用免疫联合ipilimumab；出现6种小分子药物，1种大分子药物，1种肿瘤疫苗；使用化疗方案2次，放疗方案1次，生物标记物2次。目前，联用方案暂无明确数据。图表7：海外PD-1肝癌适应症临床数据消化道肿瘤：OPDIVO与Keytruda近似13消化道肿瘤：O药与K药差异不明显数据来源：中信建投证券研究发展部消化道肿瘤（非头对头比较）：胃癌：OPDIVO总生存期（OS）数据以及客观应答率（ORR）与Keytruda接近；食管癌：OPDIVO总生存期（OS）要比Keytruda长，但客观应答率（ORR）低于Keytruda，综合认为两个药物差别不大。结肠癌：OPDIVO各个数据均好于Keytruda，但由于样本量较少，难以得出可靠结论。BMS（Nivolumab）默沙东（Pembrolizumab）PFSOSORRCRPFSOSORRCR胃癌2.89m17.05m26.7%2m5.6m13.3%1.4%食管癌1.5m10.8m24%7.1m30%结肠癌12m(77%)12m(83%)46%3.70%2.7m6m(83%)36%图表8：海外PD-1消化道肿瘤适应症临床数据其他癌种：O药黑色素瘤优势明显，K药膀胱上皮癌优势明显14黑色素瘤O药优势明显，膀胱上皮癌看K药数据来源：中信建投证券研究发展部其他癌种：膀胱上皮癌：一线治疗中