乳腺癌产品梳理医药行业报告94页

乳腺癌产品梳理证券研究报告兴业证券经济与金融研究院分析师：孙媛媛（S0190515090001）[e-mail]徐佳熹（S0190513080003）[e-mail]报告发布日期：2019年11月26日乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国➢乳腺癌流行病学情况➢乳腺癌分子亚型➢乳腺癌中美治疗指南对比➢乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化➢大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）➢小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药➢基础药物（SERMs、AIs、SERD）➢其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发➢PARP抑制剂➢PD-1目录风险提示：在研产品获批不及预期及研发失败风险，产品销售不及预期，产品竞争格局变化风险，政策风险乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国➢乳腺癌流行病学情况➢乳腺癌分子亚型➢乳腺癌中美治疗指南对比➢乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化➢大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）➢小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药➢基础药物（SERMs、AIs、SERD）➢其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发➢PARP抑制剂➢PD-1目录4乳腺癌：全球第二高发癌症，女性癌症之首•根据GLOBOCAN2018统计数据显示，2018年全球乳腺癌新发患者人数为208.9万人，为发病率第二的癌种，仅次于肺癌。在女性人群中，乳腺癌的发病率则位列第一。中国女性乳腺癌的发病率和死亡率在全球中处于较低水平，但由于我国人口基数庞大，新发病例数和死亡病例数仍在世界范围位居前列，女性乳腺癌发病例数占全球发病人数的11.2%，仅次于美国。并且发病率增速更是以3%位列世界首位。根据国家癌症中心2019年发布的最新报告，2015年中国乳腺癌新发患者数为30.4万人，占全国所有癌症新发病例的7.81%，发病率在总人口中位列第五，女性人口中位列第一。总人群排序癌症部位发病人数（万人）发病率（1/105）占全国癌症新发病例的百分比1肺癌78.757.2620.03%2胃癌40.329.3110.26%3结直肠癌38.828.209.88%4肝癌37.026.929.42%5乳腺癌*30.445.297.81%6食管癌24.617.876.26%7甲状腺癌20.114.605.12%8宫颈癌11.116.562.83%9脑部癌症10.67.722.70%10胰腺癌9.56.922.42%资料来源：国家癌症中心《2015年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析》，兴业证券经济与金融研究院整理*仅包含女性乳腺癌表1、2015年中国癌症发病率前10的癌种资料来源：CA:acancerjournalforclinicians，兴业证券经济与金融研究院整理图1、2018年世界发病率前十癌肿的新发患者人数分布图（单位：万人）5虽然拥有较高的发病率，但乳腺癌目前是众多癌症中治疗选择较多、预后较好的癌种之一。2018年全球乳腺癌死亡人数为62.67万人，死亡率在所有癌种中排名第五。根据2018年发布的2000-2014年全球癌症生存率变化趋势监测研究报告（CONCORD-3），中国乳腺癌5年生存率为83.2%，是中国5年生存率最高的癌种，但仍低于美国(90.2%)、澳大利亚(89.5%)等西方国家和邻国日本(89.4%)。总而言之，中国患者的预后还有近一步提高的空间，中国乳腺癌患者还有巨大的治疗需求但并未被满足。药品研发、上市速度慢，药价高等都是阻碍中国乳腺癌患者接受更优治疗方案的因素。乳腺癌5年生存率高，中国对比国际仍有可提升空间中国美国澳大利亚日本资料来源：国际癌症研究总署(IARC)，兴业证券经济与金融研究院整理乳腺癌5年生存率1标化发病2/100，000美国90.2%85.6澳大利亚89.5%88.2日本89.4%58.1中国83.2%48.0资料来源：12000-2014年全球癌症生存率变化趋势监测研究报告，Globalsurveillanceoftrendsincancersurvival2000–14(CONCORD-3)2IARC-2012年CI5Plus，兴业证券经济与金融研究院整理表2、美国、澳大利亚、日本、中国乳腺癌患者生存率及发病数据图2、乳腺癌年龄标化发病率（世界）乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国➢乳腺癌流行病学情况➢乳腺癌治疗亚型➢乳腺癌中美治疗指南对比➢乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化➢大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）➢小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药➢基础药物（SERMs、AIs、SERD）➢其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发➢PARP抑制剂➢PD-1目录7乳腺癌分子分型指标HER-2ERPRKi-67患者占比HER-2阳性（HR阴性）（+）（-）（-）任何4%HER-2阳性（HR阳性）（+）（+）任何任何10%三阴型（-）（-）（-）任何10%LuminalA型（-）（+）（+）高表达低表达67%LuminalB型（HER-2阴性）（-）（+）低表达或（-）高表达资料来源：2019CSCO乳腺癌指南，美国国家癌症研究所，兴业证券经济与金融研究院整理•目前，临床上根据免疫组织化学检测的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)，增殖细胞核抗原Ki-67这四个指标的表达程度来划分不同的分子分型。其中最常见的分型是HER-2阴性、HR（激素受体）阳性。•HER-2阳性的患者一般会叠加靶向治疗，HR激素受体阳性的患者会使用内分泌治疗，因此建议在诊断时要明确癌症的分子特征。表3、乳腺癌患者分子分型乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国➢乳腺癌流行病学情况➢乳腺癌治疗亚型➢乳腺癌中美治疗指南对比➢乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化➢大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）➢小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药➢基础药物（SERMs、AIs、SERD）➢其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发➢PARP抑制剂➢PD-1目录9三阴性（TNBC)HER2阳性激素受体阳性(HR+)曲妥珠+化疗(I)曲妥珠+帕妥珠+化疗(I)早期新辅助早期辅助晚期一线晚期二线曲妥珠+化疗(I)曲妥珠+帕妥珠+化疗(II)NCCNCSCO绝经前（40%）：TAM±OFS、AI+OFS绝经后（60%）：AI、TAM绝经前：OFS+AI/氟维司群绝经后：AI拉帕替尼+卡培他滨(I)、吡咯替尼+卡培他滨(II)、T-DM1单药(II)绝经前：TAM、OFS+TAM/AI(I)绝经后：AI(I)、TAM+AI(II)绝经前：TAM±OFS、AI+OFS绝经后：AI、TAM化疗+曲妥珠(I)化疗+曲妥珠+帕妥珠(I)T-DM1单药(I)化疗+曲妥珠(I)化疗+曲妥珠+帕妥珠(II)化疗+曲妥珠(I)化疗+曲妥珠+帕妥珠(II)绝经前：OFS+TAM/AI+CDK4/6抑制剂/mTOR抑制剂/SERM绝经后：AI、氟维司群、SERM、CDK4/6+AI、氟维司群+PI3K抑制剂、AI/TAM/氟维司群+依维莫司化疗+曲妥珠+帕妥珠曲妥珠+T-DM1、曲妥珠+化疗、拉帕替尼+卡培他滨另一种内分泌治疗方案AI、氟维司群(I)AI/氟维司群+CDK4/6抑制剂(II)AI、孕激素、托瑞米芬、TAM化疗化疗BRCA1/2突变：PARP抑制剂PD-L1阳性：PD-L1抑制剂乳腺癌NCCNNCCNCSCOCSCO21%,7.04万74%,24.79万13%,4.36万靶向治疗内分泌治疗80%20%乳腺癌中美治疗指南对比（NCCNvs.CSCO)33.5万NCCN：美国国家综合癌症网络；CSCO：中国临床肿瘤学会；(I)：I级推荐；(II)：II级推荐20%19%资料来源：NCCN，CSCO，《2015年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析》，《3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析》，兴业证券经济与金融研究院整理图3、乳腺癌中美治疗指南对比10•对比美国国家综合癌症网络（NCCN）提出的乳腺癌治疗指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南出于对药物可及性和中国人群药物有效性的考虑，一部分用药推荐方案有所不同。•比如对于HER2靶向药，由于帕妥珠单抗刚在国内上市，尚未列入医保目录，价格高昂，因此仅做II级推荐。T-DM1也尚未在中国上市，因此只做晚期二线的II级推荐。但是对于国产自主研发的TKI——吡咯替尼，出于其出色的II期临床试验结果，CSCO将其列为晚期二线推荐用药。•而内分泌治疗的药物，由于美国上市药物较多，NCCN推荐的可选方案也较多，比如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂联合氟维司群或AI等。国内这些靶点的药物也在紧锣密鼓地进行临床试验，争抢成为同类产品中的第一款上市药物。•对于三阴性乳腺癌，NCCN推荐对有BRCA1/2突变的患者使用PARP抑制剂，对PD-L1表达阳性的患者使用PD-L1抑制剂。而在国内这两类药物暂未有乳腺癌适应症的运用。•总体来说，从药物选择丰富度、和临床试验证据强度来看，CSCO的推荐治疗方案落后于NCCN。一方面说明国内药物上市、研发速度落后于国外，尚有较多临床需求未被满足；另一方面也说明了这些在美国上市，经NCCN推荐，但在中国尚未上市的药品，在中国仍有较大的潜在市场空间。乳腺癌中美治疗指南对比（NCCNvs.CSCO)乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国➢乳腺癌流行病学情况➢乳腺癌分子亚型➢乳腺癌中美治疗指南➢乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化➢大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）➢小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药➢基础药物（SERMs、AIs、SERD）➢其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发➢PARP抑制剂➢PD-1目录12•人表皮生长因子受体2（HER-2）是受体酪氨酸激酶HER家族中的一员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER3、HER4。HER-2受体嵌在细胞膜上，与人类表皮生长因子EGF有高度专一性。当EGF与HER-2结合后，会造成HER-2的双聚体化，进而引发自体磷酸化而传递细胞内讯息传递，最后维持正常的细胞生长与分裂。•大约有20-30%的乳腺癌会有HER-2过度表现的现象。当HER-2过度表现，细胞会因过度刺激而造成不正常的快速生长，最终造成癌症发生。•抗体类药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、主要针对HER2的细胞外结合区，通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。•抗体-药物偶联物（ADC）恩美曲妥珠单抗（T-DM1）则是通过胞吞进入细胞，释放DM1这类细胞毒性小分子来杀死肿瘤细胞。•小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）则是针对HER2的细胞内酪氨酸激酶区通过抑制磷酸化来阻断信号传导。乳腺癌靶点1：HER-2简介及HER-2靶向药作用机理资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理图4、HER-2靶向药通路13类别通用名商品名适应症上市时间获批乳腺癌相关适应症原研药厂新辅助治疗辅助治疗晚期一线晚期二线单