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2018年8月10日从六大靶点看生物创新药独角兽估值2目录以净现值法对创新药独角兽估值方法简介.............................9一、单克隆抗体药物的技术发展趋势..................................111.1免疫原性对抗体药物的安全性和有效性影响重大,人源化单抗和全人源单抗成为主流111.2单抗FC片段糖基化修饰显著强化单抗药物细胞毒作用.......................121.3抗体偶联药物(ADC)可降低化药毒性,但制备技术仍是需要攻克的难点131.4双特异性抗体具有“1+1>2”的肿瘤治疗效果........................................15二、免疫检查点抑制剂:PD-(L)1广谱抗癌单抗,联合用药将成为肿瘤免疫治疗的发展趋势..............................................................222.1PD-(L)1单抗避免癌细胞的免疫逃逸,开启免疫治疗时代...................222.2PD-(L)1成为广谱抗肿瘤单抗,在国外获批适应症超过十二种............232.3默沙东KEYTRUDA证实PD-1单抗适用于所有非小细胞肺癌分型........252.4PD-(L)1并非万能,原发和获得性耐药使得COMBO(联合用药)方案成为必然262.5PD-L1表达量、微卫星不稳定(MSI)、肿瘤突变负荷(TMB)是多数癌种免疫疗法疗效预测的核心标志物.........................................................................................292.6免疫检查点抑制剂的联合治疗以及与溶瘤病毒联用成为新的研发方向332.7国内PD-(L)1单抗研发进展.................................................................382.825年后我国PD-(L)1单抗市场空间超900亿人民币,目前市场估值2473亿人民币40三、CD20单抗从第一代到第三代实现抗体人源化进程,对血液及自身免疫疾病疗效显著..................................................................423.1第三代CD20单抗疗效优于第一代产品,二代单抗开始涉足多发性硬化症423.2CD20单抗联用BTK抑制剂(依鲁替尼)成为改善淋巴瘤疗效的新方案463.320年后我国非霍奇金淋巴瘤市场空间有望达到72亿,CD20单抗市场估值250亿人民币...................................................................................................................47四、罗氏三大HER2单抗,从特异识别靶点特定区域到药物抗体偶联药物新技术的应用.....................................................................504.1HER2蛋白广泛表达于乳腺癌及胃/食管癌...........................................504.2罗氏三大HER2单抗占据了HER2阳性乳腺癌的绝大部分市场..........504.32037年HER2单抗市场空间52亿元,对应市场目前估值195亿人民币53五、肿瘤“饥饿”疗法重要靶点——VEGF................................575.1单抗类药物获批结直肠癌、肺癌等,小分子TKI多获批肾细胞癌等....582018年8月10日从六大靶点看生物创新药独角兽估值35.2多靶点抗血管生成及联用免疫疗法成为抗VEGF新方向.....................605.3PDGF——辅助血管生成的其他重要靶点............................................635.4典型抗VEGF药物-贝伐珠单抗............................................................645.5抗VEGF药物在眼科市场的应用.........................................................685.6国内VEGF单抗药物20年后市场空间将达到84亿元,目前市场估值约400亿人民币72六、EGFR是非小细胞肺癌和结直肠癌等肿瘤的主要靶点之一766.1EGFRTKIS代代发展,危机之后是转机..............................................786.2EGFR单抗主要用于结直肠癌治疗,并拓展其他肿瘤适应症..............826.3国内西妥昔单抗专利到期,生物类似药重点聚焦结直肠癌..................846.420年后国内EGFR单抗市场空间为49亿元,目前市场估值约232亿人民币87七、TNF自身免疫疾病的重要靶点,抗TNF抑制剂在类风关及强直性脊柱炎大有可为.........................................................................907.1五种TNF-Α抑制剂专利均已过期,阿达木单抗在国内表现不佳,益赛普居主导地位907.22037年国内抗TNF-Α生物药市场空间271亿元,目前市场估值1259亿人民币942018年8月10日从六大靶点看生物创新药独角兽估值4图表目录图表1.针对某一靶点的生物类似药上市后模拟增长曲线.................9图表2.各靶点及公司对应市占率估值矩阵.........................................10图表3.生物创新药代表公司A和B各靶点在假设市占率下估值合计10图表4.单克隆抗体人源化分类...............................................................11图表5.2017年全球上市抗体人源化分类统计.....................................11图表6.抗体Fc片段糖基化修饰结构.....................................................12图表7.Fc端糖基化对单抗药物活性的影响.........................................12图表8.抗体Fc片段糖基化修饰对ADCC及CDC的影响..................13图表9.抗体偶联药物ADC的作用原理.................................................13图表10.FDA批准上市的抗体偶联药物.................................................14图表11.罗氏Kadcyla全球销售额...........................................................14图表12.目前处于临床在研阶段的抗体偶联药物...............................15图表13.“肿瘤细胞靶点-T细胞募集位点”T细胞募集型双抗的作用机制16图表14.BiTE将T细胞重定向至肿瘤细胞...........................................16图表15.不同分子结构的双特异性抗体................................................17图表16.双特异性抗体合成方法的发展过程.......................................18图表17.CrossMAb抗体合成的主要形式和其副产物.........................18图表18.目前处于临床实验中的四种CrossMAb抗体........................19图表19.罗氏RG7802临床I期结果........................................................20图表20.FDA批准上市的双特异性抗体药物........................................20图表21.国内双特异性抗体的临床进展................................................20图表22.单特异性CAR-T和双特异性CAR-T模型...............................21图表23.PD-(L)1单抗特异性结合靶点激活机体自身的免疫系统....22图表24.默克的派姆单抗与T细胞PD-1产生结合面I形成空间位阻,阻断了肿瘤细胞PD-L1结合面II的产生..........................................................................23图表25.PD-(L)1单抗历年全球销售数据................................................24图表26.国外上市的PD-(L)1单抗药物...................................................24图表27.Keytruda针对非小肺癌的III期临床试验...............................25图表28.Keynote-189达到总生存期及无进展生存期主要终点.........26图表29.不论PD-L1在非鳞状非小细胞癌中的表达水平,Keytruda与化疗联用治疗效果显著.......................................................................................................26图表30.抑制性受体的高表达和非PD-1依赖途径都会导致T细胞的耗竭27图表31.从PD-L1+/-以及肿瘤浸润淋巴细胞的情况将免疫疗法的应答分为四类282018年8月10日从六大靶点看生物创新药独角兽估值5图表32.PD-L1表达水平是PD-(L)1单抗治疗过程中的重要标志物.29图表33.Keytruda治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者临床数据.................30图表34.对于存在MSI的结直肠癌患者Keytruda治疗的PFS和OS都远高于MSS患者....................................................................................................................30图表35.18种肿瘤中MSI的发生率.........................................................30图表36.Opdivo针对小肺癌的II期临床试验(Checkmate-032)....31图表37.在27类肿瘤中PD-(L)1治疗的ORR与TMB的相关性........32图表38.可药化驱动基因突变与TMB的表达量存在互斥关系........32图表39.CTLA-4免疫抑制剂lpilimumab(Yervoy)的作用原理.......33图表40.伊匹单抗(Yervoy)全球销售数据.......
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