生物医药行业肿瘤创新药系列报告之四消化系统肿瘤介入疗法与新药齐头并进201999页

1消化系统肿瘤：介入疗法与新药齐头并进肿瘤创新药系列报告之四证券分析师：闫天一A0230517060001熊超逸A0230518110001研究支持：郑雪轩A0230118100004联系人：郑雪轩186301260602019.11.12主要观点（行业现状）◼消化系统肿瘤中的胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌占据了我国肿瘤发病率和致死率的2-5名，是名副其实的大癌种和高危癌种。因为其致病原因与饮食、卫生环境相关度高，又被称为“穷人癌”与“吃出来的癌”•食管癌、胃癌和肝癌被称为“穷人癌”，是因为发展中国家发病率显著高于发达国家。这类癌症的发病与长期不健康的饮食和不卫生的环境导致的细菌、病毒感染有密切的关系。虽然改革开发以来我国乙肝新发病人快速下降，卫生条件也大幅改善，但大批的存量患者（50年代、60年代出生的人口）仍然将成为我国医疗系统的沉重负担。•肝癌的易感因素包括：乙肝（我国乙肝患者数量占全球一半）、丙肝、过量饮酒•食管癌易感因素包括：过量饮酒、长期食用过烫食物（火锅、热茶）、HPV感染•胃癌的易感因素包括：幽门螺杆菌感染（跟国人共餐的饮食习惯有关，使用公筷可以降低传染概率）、长期食用高盐腌制食物（咸菜、腊肠）•由于消化系统癌症的高度异质性，抗血管生成类药物是目前消化系统肿瘤最常用的靶向药物，除此之外EGFR和HER-2抑制剂也占有一席之地。目前来看，PD-1/PD-L1单药在消化系统肿瘤的疗效一般，但联合用药已经展示出巨大的潜力。•未来创新药有望与介入手术、新型给药方式齐头并进，提高生存期◼未来治疗的发展趋势3主要观点（投资方向）◼我们认为应该重点关注的企业：•恒瑞医药（600276.SH）：拥有PD-1单抗卡瑞利珠、抗血管生成类药物阿帕替尼，以及各类常用化疗药物，整体实力在消化系统肿瘤治疗领域独占鳌头•君实生物（01877.HK）、信达生物（01801.HK）、百济神州（06160.HK）：三家公司均拥有已上市或即将上市的PD-1单抗，未来值得期待•司太立（603520.SH）：随着介入技术的发展，造影剂的下游应用在不断拓宽，造影剂的需求不断增长。打通原料药、制剂之后，公司将直接获益•南微医学（688029.SH）：科创板明星公司，成立于2000年，目前形成了内镜诊疗（上消化道癌）、肿瘤消融（肝癌）、OCT（食管癌、胰腺癌早筛）三大技术平台•开立医疗（300633.SZ）：国产消化内镜龙头，推出国产首台高清电子内镜打破进口垄断；通过收购延伸至内镜下诊疗耗材领域•其他值得关注：中国生物制药（01177.HK）、和黄中国医药科技（港股申请上市）、泽璟制药（科创板申请上市）◼风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险4主要内容1.消化系统肿瘤概况及患者流概述2.消化系统肿瘤的治疗3.投资建议及推荐标的45攻克肿瘤是医药行业本轮创新周期的核心驱动力◼我们于2018.01.10发布的创新药深度报告《创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究》提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症。申万宏源医药团队的肿瘤系列报告，此前已发布乳腺癌、淋巴瘤/白血病、肺癌三篇，本文为第四篇图1：美国1930-2015年各病因死亡占比，攻克心脑血管为上一周期，战胜肿瘤是这一周期资料来源：CDC，申万宏源研究0%5%10%15%20%25%30%35%40%心脏病恶性肿瘤脑血管疾病意外事故呼吸系统疾病6消化系统及相关癌症简介食管是联通口腔和下游消化系统的管道。我国食管癌年发病人数47.8万（全癌种第3），死亡人数37.5万（全癌种第4）胃的作用是初步吸收水分，并将食物磨碎。我国胃癌年发病人数67.9万（全癌种第2），死亡人数49.8万（全癌种第2），均仅次于肺癌结直肠俗称大肠，是消化系统最后一段，主要负责最后吸收水分以及排泄废物。我国结直肠癌年发病人数37.6万（全癌种第5），死亡人数19.1万（全癌种第5）肝脏是体内重要的调节器官，许多毒素的分解工作由肝脏完成（例如解酒），并且参与了血糖平衡的过程。我国肝癌年发病人数46.6万（全癌种第4），死亡人数42.2万（全癌种第3）胆囊负责分泌胆汁，用于乳化脂肪，方便小肠消化吸收。我国胆囊癌年发病人数5.3万（全癌种第17），死亡人数4.1万（全癌种第12）胰腺负责分泌胰液以及胰岛素，用于协助小肠消化、以及维持血糖平衡。我国胰腺癌年发病人数9.0万（全癌种第9），死亡人数7.9万（全癌种第8）小肠的作用是消化和吸收糖分、脂肪、蛋白质等，是消化系统的最核心部分。小肠的癌变非常少见图2：消化系统及消化系统肿瘤相关介绍资料来源：CA:ACancerJournalforClinicians，Bing，申万宏源研究7消化系统肿瘤三大特点◼消化系统肿瘤目前有三大特点：发病率高、生存期短、特效药少，介入疗法地位不断提高◼发病率高：根据国家癌症中心发布的数据，我国食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌等主要消化系统肿瘤预计新发人数达到约214万人，合计占比近50%，远远高于美国(12.7%)和世界平均水平(24%)◼其中食管癌、胃癌和肝癌被称为典型的“穷人癌”，即发展中国家发病率高于发达国家的癌种（详细图表请参阅下一页）。“穷人癌”这种现象并不常见，因为癌症发病率与年龄是正相关的，而发达国家的平均寿命远高于发展中国家◼之所以出现这种情况，是因为这三种癌种的发病与长期不健康的饮食和不卫生的环境导致的细菌、病毒感染有密切的关系•肝癌的易感因素包括：乙肝（我国乙肝患者数量占全球一半）、丙肝、过量饮酒•食管癌易感因素包括：过量饮酒、长期食用过烫食物（火锅、热茶）、HPV感染•胃癌的易感因素包括：幽门螺杆菌感染、长期食用高盐腌制食物（咸菜、腊肠）8消化系统肿瘤三大特点：发病率高发达国家发病人数发展中国家发病人数差异前列腺癌6212-50结直肠癌61.821.5-40.3乳腺癌66.427.3-39.1肺癌6638.9-27.1黑色素瘤18.11.3-16.8肾癌17.63.9-13.7膀胱癌20.26.8-13.4非霍奇金淋巴瘤17.37-10.3胰腺癌13.64.8-8.8甲状腺癌124.4-7.6白血病15.18.1-7子宫癌12.95.9-7脑癌10.46-4.4卵巢癌9.45-4.4多发性骨髓瘤5.51.6-3.9睾丸癌4.60.8-3.8霍奇金淋巴瘤4.11.4-2.7口腔癌9.37.2-2.1喉癌6.14.1-2鼻咽癌0.83.12.3胃癌2431.17.1宫颈癌917.88.8食道癌7.717.59.8肝癌10.826.515.7图3：2012年各癌种每10万人发病人数，标红为5种“穷人癌”图4：喝热茶究竟会不会致癌？研究表明如果喝热茶同时还喜欢喝酒或抽烟，就会增加患癌风险资料来源：CA:ACancerJournalforClinicians（左图），AnnalsofInternalMedicine（右图），申万宏源研究9消化系统肿瘤三大特点：生存期短◼消化系统的第二大特点是生存期短。下图可以看到，即便在医疗水平领先全球的美国，消化系统肿瘤的5年生存率也不容乐观，部分癌症仅有不足20%，是所有肿瘤类别中生存期最差的图5：2010-14年中美癌症5年生存率（%）资料来源：Lancet，申万宏源研究97.494.390.890.289.578.268.164.964.162.646.743.436.533.121.22017.411.569.261.135.683.257.741.138.351.449.567.624.841.83230.218.722.911.714.4前列腺癌淋巴瘤（儿童）恶黑乳腺癌ALL（儿童）脑部肿瘤（儿童）淋巴系血癌（ALL、CLL、淋巴瘤等）结肠癌直肠癌宫颈癌髓系血癌（AML、CML等）卵巢癌脑部肿瘤胃癌肺癌食管癌肝癌胰腺癌美国中国10早筛对延长生存期至关重要：日本的经验80%26%23%22%19%16%12%9%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%日本德国法国美国中国英国丹麦印度图6：不同国家胃癌5年生存率◼日本的胃癌5年生存率远远好于其他的发达国家◼由于饮食习惯（偏好生食）和卫生条件等原因，日本的胃癌负担曾经较为严重。1960年代中期，日本引入了美国的纤维内窥镜技术，由政府支付的肿瘤早筛技术得以在全国推广。据数据统计，1964年有40万人进行了检查，到了1970年就有400万人，1990年后每年都有约600万人进行胃癌筛查◼早筛+早期介入手术，对延长生存期至关重要。我们认为消化系统肿瘤的治疗当中，介入手术将与创新药齐头并进数据来源：ProceedingsoftheJapanAcademy，申万宏源研究图7：日本胃癌死亡率变化趋势0%20%40%60%80%100%120%19501960197019801990199520002010男性女性数据来源：JournalofTumor，申万宏源研究11消化系统各肿瘤患者流：食管癌食管癌早期/非转移性晚期/转移性非进展期-可切除ESD(内镜粘膜下切除术)/食管癌根治术+辅助同步放化疗：紫杉醇+卡铂/氟尿嘧啶+顺铂局部进展不可完全切除CSCO：根治性同步放化疗：卡铂+紫杉醇/顺铂＋5-FU或卡培他滨/长春瑞滨+顺铂NCCN:氟尿嘧啶+顺铂+同步放射线47.8万HER-2阳性HER-2阴性一线：CSCO：曲妥珠单抗+氟尿嘧啶+顺铂NCCN：曲妥珠单抗+氟尿嘧啶+顺铂二线及以上CSCO：曲妥珠单抗+紫杉醇一线：CSCO：氟尿嘧啶类+顺铂或奥沙利铂/紫杉醇或多西他赛+顺铂或奈达铂/长春瑞滨+顺铂或奈达铂NCCN：奥沙利铂或顺铂+氟尿嘧啶类（最优推荐）其他化疗方案（次优推荐）二线及以上CSCO：单药化疗（多西他赛/紫杉醇/伊立替康等）；氟尿嘧啶类或替吉奥+伊立替康（以上为最优推荐）阿帕替尼/安罗替尼（以上为次优推荐）NCCN：多西他赛/紫杉醇/伊立替康/氟尿嘧啶+伊立替康/三氟醚+替吡嘧啶/雷莫卢单抗+紫杉醇/K药（用于微卫星不稳定）图8：中国食管癌患者流29%，13.9万71%，33.9万资料来源：CSCO，NCCN，CA:ACancerJournalforClinicians，广西医科大学，南方医科大学，申万宏源研究30%，10.2万70%，23.7万12消化系统各肿瘤患者流：原发性肝癌原发性肝癌46.6万图9：中国原发性肝癌患者流早期CSCO：对症支持、舒缓治疗晚期IV期Ia期Ib期IIa期IIb期IIIa期IIIb期手术切除/局部消融治疗/肝移植手术切除/TACE/肝移植TACE&手术切除&化疗：索拉非尼/奥沙利铂手术切除/局部消融治/TACE（即肝动脉栓塞化疗）/肝移植一线CSCO：索拉非尼/奥沙利铂/仑伐替尼NCCN：索拉非尼/仑伐替尼二线CSCO：瑞戈非尼/PD-1单抗（O药、K药等）NCCN：瑞戈非尼/O药/K药/卡博替尼/索拉非尼（如一线为仑伐替尼）/雷莫卢单抗（AFP≥400mg/L）7.0万，15%39.6万，85%资料来源：CSCO，NCCN，CA:ACancerJournalforClinicians，中国医药指南，申万宏源研究13消化系统各肿瘤患者流：胃癌胃癌非转移性晚期/转移性可切除内镜治疗（EMR、ESD）、手术不可切除CSCO：同步放化疗方案：卡铂+紫杉醇顺铂＋5-FU卡培他滨或替吉奥NCCN：放疗+氟尿嘧啶67.9万HER-2阳性HER-2阴性一线：CSCO：曲妥珠+氟尿嘧啶/卡培他