不同他汀安全性新探索

从优秀到卓越——2010不同他汀安全性新探索切勿伤害：医学伦理的基本原则之一国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来。医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。主要内容GREACE肝功能亚组(立普妥)肝脏SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)肾脏一、他汀治疗的肝功能安全性他汀总体肝脏安全性良好转氨酶升高水平发生率1-3xULN20%(临床试验结果)3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起严重肝酶升高的发生率低在中国，立普妥20mg的安全性得到证实李建勇、胡大一等，中国心血管病杂志.2005;12:1085-1087立普妥®10mgn=172例数(%)立普妥®20mgn=189例数(%)指标4周8周4周8周ALT3ULN1（0.58%）1（0.58%）00AST3ULN01（0.58%）00CPK5ULN0000立普妥®在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的8周达标研究(n=361)他汀诱导的肝酶异常的特点•绝大多数转氨酶升高3xULN，通常是轻微、一过性的，一般与剂量相关，并且都是可逆的，并不需要中断治疗•他汀类药引起转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%•即使转氨酶升高超过3xULN，通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常•绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系•若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特类药物、抗生素、抗癌药等AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.《他汀类药物治疗学》赵水平等肝脏安全性的监测药物治疗：血脂、安全性检查(肌酶,肝酶)4~8周复查---------6-12月复查达标安全未达标6-12月复查调整治疗-----------达标安全治疗过程的监测中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人·年偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起死亡.51741例移植病例中3例与他汀导致的AHF相关.特异质反应他汀通常不会引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡2010立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：GREACE肝功能亚组分析Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入选患者(n=437)主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响•CHD+轻中度肝功能不全•ALT或AST升高3×ULN•主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊)•除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常他汀（主要是立普妥）N=227未给予他汀治疗N=210治疗3年结果：立普妥显著降低NAFLD患者的心血管终点事件Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀（主要是立普妥）39%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074•Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver-functiontests.首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P0.0001立普妥治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001针对GREACE肝功能亚组，Lancet同期述评：处方他汀无需监测肝功能大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防PublishedOnlineNovember24,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”2002年ACC/AHA/NHLBI：活动性或慢性肝病2006年NLA：慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌，失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证不同他汀没有差别!与肝脏相关的他汀禁忌证二、他汀治疗与肌酶升高他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎(肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解(肌肉症状+CK10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低幅度,%CK10×ULN的发生率,%西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)2535455565BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92:23K-29KLDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率现有他汀对横纹肌的损伤都很小美国每百万处方的报告率***出版物、期刊和自发报告**根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出†2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内03/99–08/9909/99–02/0003/00–08/0009/00–02/0103/01–08/0109/01–02/0203/02–08/0209/02–02/03西立伐他汀总的他汀类(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180†与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）1.70岁以上的老年人2.肾功能损害（肌酐清除率＜30mg/dl）3.肝功能损害4.与CYP3A4抑制剂或底物合用5.并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性肌病的易感性因素糖尿病蛋白尿基线CK（2-5倍ULN）剧烈运动种族树脂类药物ω-3脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂下列情况不影响他汀的安全性他汀治疗期间，大多数CK升高属于良性，有重要临床意义的CK增高罕见CK增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据并不说明他汀引起了肌损害出现肌无力或肌痛时，即使CK正常也提示他汀诱发肌损伤如何看待他汀引起的肌酶升高他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）•老年•过量运动•体重过低•过量饮酒等•遗传变异（SLCO1B1基因、CYP酶系统、CoQ10酶等）•……他汀药物因素•他汀药代动力学•他汀与其他药物相互作用•……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]2001年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市2010年SEARCH研究：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.•大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益•入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年•主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg•伊曲康唑•酮康唑•红霉素•克拉霉素•泰利霉素•HIV蛋白酶抑制剂•奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg•吉非罗齐•环孢菌​​素•达那唑服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg•胺碘酮•维拉帕米•地尔硫卓他汀肌肉安全性：选用安全性证据丰富的他汀对44项立普妥高质量研究，共16,495名患者的回顾性分析证实，立普妥肌肉安全性良好•最常见的肌肉不良反应为肌痛(4%)•无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生•仅1例患者CK升高10×ULN，且不伴肌肉症状NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676立普妥80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项立普妥研究，共14,236名患者的安全性数据。比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性肌痛发生率（%）CK10XULN的患者比例：立普妥10mg：0立普妥80mg：2(0.06%)(n=7258)(n=4798)AmJCardiol2006;97:61–67关于肌肉系统与他汀安全性的推荐1.他汀治疗过程中任何时间出现肌肉症状或CK升高，应努力排除其他原因。如：体力活动增加，创伤，跌倒，意外事件，癫痫发作，摇头丸，甲状腺功能低下，感染，酒精滥用，和药物滥用2.对于肌病易感的高危患者（如老年人，他汀与增加肌毒性的药物联用），应进行基线CK测定。但对于其他患者并非常规需要3.由于具有临床重要性的CK显著性升高罕见，并且通常与体力活动或其他原因有关，因此，他汀治疗过程中，对