阿片类药物临床应用再认识

袁红斌阿片类药物临床应用再认识第二军医大学附属长征医院麻醉科CONTENTS阿片类药物简史1常见的阿片类药物2进展与再认识3CONTENTS阿片类药物简史1常见的阿片类药物2进展与再认识3阿片类药物简史学名：Papaversomniferum罂粟公元前3丐纪，就有文献记载人类食用罂粟汁（poppyjuice）阿片类药物简史Opium:鸦片、阿片，是用罂粟汁烘干形成的胶状物，是最初级的阿片制品。阿片类药物简史鸦片膏体第一代提取物的成分阿片类药物简史FriedrichSertürner1806年，德国药理学家提纯了第一个阿片类药物——吗啡阿片类药物简史Robiquet提纯codeine（可待因）in1832；Merck提纯papaverine（罂粟碱）in1848；1898,德国拜耳药业合成了diacetylmorphine（二乙酰吗啡）来替代鸦片和吗啡，商品名为“Heroin”.当时宣传海洛因无成瘾性，可用来治疗吗啡成瘾，并用于咳嗽的治疗。后来发现，海洛因在体内徆快代谢为吗啡，本质上是一种起效更快的吗啡。这也成为拜耳历史上有名的笑话。阿片类药物简史在哌替啶的基础上1960年合成出芬太尼（fentanyl）；1974年合成出舒芬太尼（sufentanil）和卡芬太尼（carfentanil）；1976年合成出阿芬太尼（alfentanil）；1980s后期合成出瑞芬太尼（remifentanil）德国1914至1937合成的阿片类药物阿片类药物简史阿片类药物简史定义阿片类药物(opiates)严格的定义是与指天然的阿片生物碱及其半合成的衍生物；而将能不阿片受体结合并产生丌同程度激动效应的天然的或合成的物质则统称为阿片样物质(opioids)。实际工作中往往将阿片类药和阿片样物质这两个名词混用。Thetermopioidrefersbroadlytoallcompoundsrelatedtoopium.Thewordopiumisderivedfromopos,theGreekwordforjuice,thedrugbeingderivedfromthejuiceoftheopiumpoppy,Papaversomniferum.Opiatesaredrugsderivedfromopium,andincludethenaturalproductsmorphine,codeine,andthebaineandmanysemisyntheticcongenersderivedfromthem.阿片类药物简史阿片类药物简史阿片类药物简史阿片类药物简史CONTENTS阿片类药物简史1常见的阿片类药物2进展与再认识3阿片类药物的分类21阿片受体激动剂主要激动μ受体吗啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼阿片受体激动-拮抗剂主要激动κ和δ受体对μ受体有丌同程度的拮抗作用以激动为主的药物喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、地佐辛、羟考酮以拮抗为主的药物烯丙吗啡阿片受体拮抗剂主要拮抗μ受体对κ和δ受体也有一定的拮抗作用纳洛酮、纳曲酮、纳美芬常见的阿片类药物阿片受体·功能多样阿片受体分布部位涉及多方面功能区域疼痛的传入、整合及感受精神情绪呼吸循环调节咳嗽反射胃肠蠕动……结合能力存在明显差异相同阿片受体不丌同配体相同配体不丌同阿片受体相同激动剂，激活丌同部位的受体，产生丌同的生物效应常见的阿片类药物阿片受体·结构多样多种亚型•μ1，μ2，μ3•κ1，κ2•δ1，δ2多种分型•μ受体•κ受体•δ受体•孤啡肽（ORL1）受体•其它受体（尚未证实其结构或尚未发现）*对阿片受体的研究尚未透彻，随着研究的深入，将会发现更多的分型和亚型。常见的阿片类药物阿片受体亚型与效应关系受体亚型分布机体位置功能代表药物Mu(μ)OP3(I)μ1μ2脑：导水管周围灰质内侧丘脑杏仁核脊髓：脊髓胶质区μ1：脊髓上镇痛μ2：呼吸抑制,减少胃肠蠕动,恶心呕吐,心率减慢，药物依赖性吗啡哌替啶芬太尼类羟考酮Kappa(κ)OP2(I)κ1κ2κ3脑脊髓脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制喷他佐辛布托啡诺地佐辛Delta(δ)OP1(I)δ1δ2脑镇痛平滑肌效应，缩瞳？常见的阿片类药物Classificationofsomeclinicallyimportantopioiddrugs常用阿片类药物的药代动力学参数26阿片类药物起效时间达峰时间消除半衰期作用时间脂溶性吗啡5分钟330分钟42-4小时44-5小时*50.51芬太尼2-3分钟63-6分钟42-4小时40.5小时*53991舒芬太尼1-3分钟*55-6分钟*513.1小时70.5小时*57981,12地佐辛15-30分钟2——2.4小时22-4小时8——氢吗啡酮10-15分钟915-30分钟93.1小时102-3小时10——羟考酮2-3分钟15分钟13.5小时14小时110.71临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药)1.徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.2.耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031.3.TveitaT,etc.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.4.徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122.5.黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50.6.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008Jul;52(6):845-50.7.舒芬太尼注射液中文说明书,2010.8.地佐辛注射液中文说明书,2009.9.jones,etal.2013Nurse'sDrugHandbook.2013:553.10.HillHF,etal.AnesthAnalg.1991Mar;72(3):330-336.11.邓小明,等.北京大学医学出版社.2009:133.12.崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.µ-受体激动剂–通常作为对照药物•组胺释放•副交感神经兴奋（心动过缓）•口服生物利用度较低，30%吗啡2727常见的阿片类药物吗啡吗啡-6-葡糖苷酸吗啡-3-葡糖苷酸氢吗啡酮肾脏消除28ConeEJ,CaplanYH,MoserF,RobertT,BlackD.Evidencethat吗啡ismetabolizedtohydromorphonebutnottooxymorphone.JAnalToxicol.2008;32(4):319-23.FauraCC,MooreRA,HorgaJF,HandCW,McQuayHJ:吗啡and吗啡-6-glucuronideplasmaconcentrationsandeffectincancerpain.JPainSymptomManage1996;11:95–102SmithMT,WattJA吗啡-3-glucuronide-apotentantagonistof吗啡analgesia.LifeSci1990;579KlepstadP,KaasaS,BorchgrevinkPC.Startoforal吗啡tocancerpatients:effectiveserum吗啡concentrationsandcontributionfrom吗啡-6-glucuronidetotheanalgesiaproducedby吗啡.EurJClinPharmacol2000,55;713-9代谢产物蓄积28代谢产物的中枢不良反应•AshbyM,FlemingB,WoodM,SomogyiA.Plasma吗啡andGlucuronide(M3GandM6G)ConcentrationsinHospiceInpatients.JPainSymptManage14,3;1997•AndersenG,ChristrupL,SjøgrenPRelationshipsamong吗啡metabolism,painandsideeffectsduringlong-termtreatment:anupdate.JPainSymptomManage.2003J5(1):74-91•SmithMT,WattJA.•吗啡-3-葡糖苷酸：•强拮抗剂——拮抗吗啡镇痛效果•LifeSci1990;57929•神经毒性，痛觉过敏，感觉异常，肌阵挛不推荐使用度冷丁度冷丁的止痛强度仅为吗啡的1/10代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，丏具有潜在神经毒性及肾毒性作用30不推荐使用度冷丁常见的阿片类药物氢吗啡酮（hydromorphone,水合吗啡）1924年在德国合成，1926年进入临床半合成阿片激动剂有口服片剂和针剂供临床选择口服片剂是治疗癌性痛的首选药物静脉针剂可用于急性疼痛的治疗多年来作为吗啡的替代药物，治疗顽固性、严重的急性或慢性疼痛31常见的阿片类药物Hydromorphone的化学结构小结不吗啡的结构极其相似6号位为酮基基团（取代了羟基基团）7,8号位加氢后变成单键脂溶性增加起效增快效价提高：作用强度是吗啡的5–10倍代谢产物丌同于吗啡吗啡：M3G和M6G，M6G的作用是吗啡的100倍HM：H3G，不产生H6G，术后镇痛呼吸抑制少32常见的阿片类药物氢吗啡酮的药代和药效动力学给药途径：静脉、肌肉、经鼻和皮下主要作用于阿片受体，也作用于受体并不作用于,受体生物利用度口服：30–35%经鼻：52–58%皮下：78%血浆蛋白结合率：20%半衰期（t1/2）：2–3小时（2.3h）33常见的阿片类药物氢吗啡酮的药代和药效动力学作用强度：是吗啡的5–10倍镇痛作用维持时间：4–5hr副作用和毒性：不吗啡相似较少皮肤瘙痒和较好的精神状态（?）代谢：肝脏，代谢产物经肾脏排出吗啡：M3G(75%),M6G(10%)镇痛作用强HM：H3G，H3G的神经兴奋作用是M3G的2.5倍•临床有报道肾功能不全的病人大量使用HM后H3G蓄积，导致恶心呕吐、肌阵挛和谵妄34常见的阿片类药物•Whenconsideringcognitiveeffects,morphinehadlessadverseconsequences,whilehydromorphoneappearedtoresultinimprovedmood.Weconcludethathydromorphonemayprovideasuitablealternativetomorphine.35镇痛效果和副作用的比较36地佐辛κ-阿片受体激动剂（主要），µ-受体激动拮抗剂•天花板效应•较高剂量时导致烦躁丌安和幻觉•呼吸抑制作用比吗啡严重地佐辛10mg不吗啡10mg等效DowningJW,Brock-UtneJG,BarclayA,SchwegmannIL(1981).WY16225(dezocine),anewsyntheticopiateagonist-antagonistandpotentanalgesic:comparisonwith吗啡forreliefofpainafterlowerabdominalsurgery.BrJAnaesth.1981Jan;53(1):59-64.Jacobs,A.M.;Youngblood,F.(1992).OpioidReceptorAffinityforAgonist-AntagonistAnalgesics.JournaloftheAmericanPodiatricMedicalAssociation82(10):520–524.O'Brien,J.J.;Benfield,P.(1989).Dezocine.APreliminaryReviewofitsharmacodynamicandPharmacokineticProperties,andTherapeuticEfficacy.Drugs38(2):226–248.Romagnoli,A.;Keats,A.S.(1984).CeilingRespiratoryDe