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抗生素的合理应用(Rationaluseofantibiotics)中南大学临床药理研究所刘昭前内容提要抗生素基本概况合理应用的基本原则细菌耐药现象合理用药的概念合理用药(RationalDrugUse)肯尼亚首都内罗毕(1985)国际合理用药专家会议提出了合理用药的基本要求:对症用药、供药适时、价格低廉、配药准确,以及药物剂量、用药间隔和时间均正确无误,药品必须有效、质量合格、安全无害。WHO提出合理用药的标准处方的药物应为适宜的药物在适宜的时间,以公众能支付的价格(PNC)保证药物供应正确地调剂处方以准确的剂量、正确的用药和用药时间服用药物确保药物质量安全有效☆据全国“百姓安全用药调查”显示,中国不合理用药的情况十分严重,约占用药者的12%32%,全国平均每年五千多万住院病人中至少有二百五十万人与药物不良反应有关,不合理用药导致的死亡人数达十九万多人,(TA:10万人)平均每天死亡520人左右。☆如何进行合理用药和以基因为导向的个体化用药是药学领域中基础研究和临床应用研究的重要课题(863-生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”,总投入2亿)合理用药应包括哪几个方面安全(前提)有效(手段)经济(价格)适当(剂量和疗程)因病情和病原是多变的,故绝对的合理用药是难以达成的,一般指的合理用药是相对的。在明确指征下选用适宜的抗菌药物,并采用适当的剂量和疗程,以达到杀灭病原微生物和(或)控制感染的目的;同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。抗菌药物合理应用的临床药理概念抗生素的应用现状抗菌药滥用现象严重广西壮族自治区药品不良反应监测中心统计数据显示,2007年广西省共报告了4312例药品不良反应,严重的不良反应有585例,其中接近60%是服用抗生素引起的。抗菌药滥用导致细菌耐药的产生与蔓延(细菌耐药率高达80%-90%)。药品管理不规范和操纵不当40岁的李某患上了肺炎,他觉得每天往返在医院和家之间太麻烦了,就拿着医生处方去药店买了抗生素,在自家旁边的小诊所内进行静脉注射。一天,李某还像往常一样到诊所进行治疗,可药刚点下去一半,李某就感到恶心、口唇发紫-严重不良反应。40%-50%抗菌类药物使用不合理据WHO统计,因不合理用药导致患者发生药物不良反应的比例为10%-20%其中有5%的患者因严重的药物不良反应而死亡(PNC)美国每年约200万因不合理用药导致不良反应,其中10万死亡(死亡第四大原因)目前我国抗菌药物的滥用情况亦非常严重,据FDA通报,50%的抗菌类药物使用不合理。与大环内酯类抗生素有关的药物相互作用药物名称合用药物作用结果产生原因红霉素卡马西平服红霉素24-72h卡马西平浓度增加2~4倍大环内酯类竞争抑制卡马西平代谢氯氮平氯氮平的血药浓度增加、药理作用增强降低肝药酶对氯氮平的代谢洛伐他汀引起横纹肌溶解克拉霉素Q-T间期延长,阿司咪唑血药浓度增加导致严重的心律失常阿司咪唑抑制CYP3A4乙琥红霉素依维莫司药时曲线下面积增加抑制CYP3A4阿齐霉素地尔硫卓阿齐霉素的药时曲线下面积增加抑制CYP3A4与酰胺醇类抗生素有关的药物相互作用药物名称合用药物作用结果产生原因氯霉素吗啡吗啡的平均药时曲线下面积增加氯霉素抑制胆汁分泌物异丙酚异丙酚半衰期延长,肾清除率降低,恢复指数延长竞争P450酶抗癫痫药物氯霉素的药效减弱氯霉素的血药浓度降低,吸收后相明显延长,在组织中的消除速率加快,生物半衰期缩短,药时曲线下面积减少维生素B6维生素B6可能是外源性化学物质生物转化的限速因素抗癫痫药物的酶诱导作用与β-内酰胺类抗生素有关的药物相互作用药物名称合用药物作用结果产生原因羧苄青霉素妥布拉霉素不增加肾毒性,而且还能提高疗效减少β-内酰胺类药物在肾小管排泄万古霉素较强的相加作用,无不良反应,对手术治疗G+菌和G-菌混合感染具有良好的效果头孢菌素类头孢菌素类抗生索可降低维生素K的肠道吸收,使抗凝药作用增强维生素K头孢噻啶呋塞米呋塞米可增加头孢噻啶的肾毒性,并降低头孢噻啶在脑中的浓度阻碍头孢菌素经肾排出,使血清和组织中药物浓度升高青霉素类丙磺舒为酸性药物,竞争肾小管分泌,阻止青霉素的排泄头孢他啶丙磺舒青霉素血药浓度增高,半衰期延长与氨基糖苷类抗生素有关的药物相互作用药物名称合用药物作用结果产生原因氨基糖苷类万古霉素、红霉素加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性碱性药物氨基糖苷类抗生素的抗菌作用增强,但耳毒性亦增加呋塞米、依他尼酸加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性可致呼吸肌麻痹意外肌松药氨基糖苷类抗生素主要副作用是对第八对脑神经的毒性,而强利尿药可引起听力减退,如合用加重了耳毒性,甚至造成耳聋神经肌肉阻滞作用加强与四环素类抗生素有关的药物相互作用药物名称合用药物作用结果产生原因四环素类碱性药物阻滞四环素类药物的吸收口服避孕药妨碍口服避孕药的肠肝循环,降低避孕效果氢氧化铝四环素的胃肠吸收减少四环素的吸收下降碳酸氢钠四环素可与二价或三价离子形成难溶解的物质胃内PH值升高,四环素的溶解度下降西咪替丁四环素类药物改变了肠道菌群四环素的效力下降西咪替丁使胃内PH值升高,西咪替丁溶解度下降抗菌药合理用药的主要目的提高抗菌药物的疗效降低抗菌药物的毒副反应阻止细菌耐药现象的发生(关键)抗感染药物(anti-infectiveagents)一、概述包括用于治疗各种病原体(病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫等)所致感染的各种药物。抗微生物药物(anti-microbialagents)含义较抗感染药物略窄,一般不包括抗蠕虫药物。抗微生物药物来源有三种1.由微生物自身合成的抗生素青霉素G,红霉素,四环素等2.半合成抗生素氨苄青霉素,利福平等3.人工合成的抗菌药磺胺类药物,喹诺酮类等理想抗微生物药物对病原体有高度的选择性,对机体无毒或毒性较低病原体不容易产生耐药性药代动力学显著,t1/2,Vd,Cmax药物具有高效、长效、使用方便和价格低廉(PNC)化疗指数(Chemotherapeuticindex,CI)是评价化学治疗药物安全性及应用价值的指标,以LD50/ED50,CI越大,药物越安全。最低抑菌浓度(Minimuminhibitoryconcentration,MIC)是测定抗菌药物抗菌活性大小的指标。指在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度(Minimumbactericidalconcentration,MBC)能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。①对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物②具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物③用化学方法合成的微生物产物仿制品;④在微生物产物母核结构中加入不同侧链而形成的半合成抗生素。注意:全人工合成药物如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类等不称为抗生素。抗生素(antibiotics)具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素和磺胺类、咪唑类、喹诺酮类、呋喃类、异烟肼等化学合成药物。抗菌谱:药物抑制或杀灭病原微生物的范围抗菌活性:指药物抑制或杀灭病原微生物的能力抗菌药物(antibacterialagents)抑菌剂:凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂,如磺胺类、四环素类等。杀菌剂:凡有杀灭微生物能力的药物称杀菌剂,如青霉素类、氨基甙类等。应用于临床的一切具有化学结构(含尚未阐明者)的药物的统称。化学药物治疗(化疗)目前已成为“抗微生物药物治疗”和“抗肿瘤治疗”的专有名词。化学治疗药物(化疗药物)(chemotherapeuticalagents)抗菌药物的临床应用历史及现状抗菌药物的问世-1928年9月15日Fleming意外发现污染青霉菌后有溶菌现象,抗生素时代的开始。1940年Florey和Chain成功合成青霉素-“划时代的医药新发明”,1945年3人获Nobleprize.从20世纪40年代青霉素率先上市起到2008,国际医药市场上共形成了十大类300多种抗菌药物。目前已成为临床上应用最广泛的一类药物,不合理和滥用现象十分普遍(多方面原因:社会、医生、患者等),由此带来了严重不良后果并促进了细菌耐药性的产生。●多药耐药(multi-drugresistance)–细菌对多种抗菌药物耐药的现象。●多药耐药的发生是一个多因素的结果,其中目前研究最多的是细胞膜的药物转运泵。P-gp(P-glycoprotein,P-gp)MRP(Multi-drugresistantprotein,MRP)BCRP(Breastcancerresistantprotein,BCRP)LRP(lungrelatedprotein)WaltherCancerCenter,IndianaUniversitySchoolofMedicine,Indianapolis两大类药物耐药:抗生素和抗肿瘤药物肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性仍然是造成化疗失败的主要原因。最近开发出的化疗新药表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Iressa,易瑞沙),已经有报道产生耐药(2003.5FDA批准,我国2005年3月上市)。EGFR基因突变与吉非替尼的疗效密切相关。EGFR基因突变病人:NSCLC有效率90%,EGFR基因无突变病人:NSCLC有效率10%(Challenge)NEnglJMed,2004.350:2129-39(IF=34.833)Science,2004.304:1497-500(IF=29.162)1992年美国疾病控制中心(CDC)的资料表明,有13300例住院患者是因为对所使用的抗菌药物耐药,细菌感染得不到控制而死亡。21世纪人类面临的几大病原微生物威胁:耐多药结核菌、艾滋病病毒、医院感染的耐药菌株(新近出现的SARS,禽流感等)。研究细菌的耐药趋势并发展新的抗菌手段,已成为人类与感染性疾病作战的重要内容。细菌耐药性-“人类会不会在抗感染中失败?”(美国《时代周刊》)合理应用抗菌药物的必要性抗菌药物的不合理应用和滥用现象十分普遍,造成了巨大浪费和严重不良后果,尤其是细菌耐药性的产生和耐药菌感染已成为临床治疗中的难题,对人类健康构成了严重挑战。二、抗菌药物合理应用的基本原则机体抗菌药物微生物耐药性抗菌作用抗菌药物合理应用的原则总原则(1)为了有效控制感染,争取最佳疗效。(2)预防和减少抗生素的不良反应。(3)注意剂量和疗程,避免产生耐药菌株。(4)密切注意病人体内正常菌群失调。(5)根据药敏试验,严格选药和给药途径,防止浪费。指导思想:安全(前提)有效(关键)及早确立感染性疾病的病原诊断熟悉各种抗菌药物的有关特性(适用证、抗菌活性、药动学、不良反应等)根据机体状态(生理、病理、免疫等)选用药物采用适当给药方案(途径、剂量、疗程)控制或避免预防性给药、局部给药及联合用药注意采取综合性治疗措施基本原则①及早确立感染性疾病的病原诊断80%以上把握认为是细菌感染,才是抗细菌药物的适应证。尽量分离出病原微生物并作药敏试验,有条件时应同时测定联合药敏应该熟悉细菌对抗生素存在的固有耐药性和获得耐药的动向,并根据细菌对抗生素敏感度变迁来选择抗菌药物。合理使用抗生素的方法②熟悉抗菌药物的适用证、抗菌活性、药动学、不良反应等特性作用机制适用证药物动力学抗菌活性(杀菌、抑菌)抗菌谱不良反应价格*抗生素使用中存在的主要问题1.不熟悉细菌对抗生素存在的固有耐药性和获得耐药性动向,不能根据抗生素敏感度来选择抗生素例如:术后重症腹腔感染者,术后多次培养均为克雷白氏肺炎杆菌,但主管医生一直用氨苄西林治疗,以致病情加重直至恶化。2.不了解新、老各类抗生素的作用特点,选药针对性不强3.未能根据致病原、机体与抗生素三者相互关系制定合理的个体化给药方案4.某些常规处理方法存在问题人为规定一线药和二线药,主选和次选5.给药剂量与方法未能按
本文标题:抗生素的合理用药
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