2型糖尿病治疗方案

2型糖尿病药物治疗方案Zimmetetal.Diabetologia1999;42:60–68.WHO.TheWorldHealthReport1997;6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病糖尿病患者中近90%是2型糖尿病超过50%患者血糖控制不满意50-75%的患者死于冠心病2025年全球3亿患者，其中1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖β细胞功能IGT4—7年“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病糖尿病的自然病程微血管并发症目前治疗不能维持血糖的长期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.传统治疗强化治疗高于正常基线6.2%观察年份0369121598760HbA1c(%)UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Lancet1998;352:837–853.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes1995;44:1249–1258.BretzelRG,VoigtK&SchatzH.ExpClinEndocrinolDiabetes1998;106:369–372.UKPDS结论提示良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险．HbA1C每降低1％，微血管并发症可降低35％但严格的血糖控制并不能减少发生大血管并发症的危险(P=0.052)2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程２型糖尿病治疗目标增加胰岛素敏感性保护/提高细胞功能减少心血管和微血管并发症控制糖代谢和脂代谢紊乱3020100789101112123456789A.M.P.M.7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(U/mL)血糖(mg/dL)时间健康人胰岛素和血糖曲线2型糖尿病高血糖的构成RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676–6863002001000血浆葡萄糖浓度(mg/dl)06001200180024000600时间(小时)餐时血糖峰值空腹高血糖正常Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes2型糖尿病人的胰岛素分泌PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:77702型糖尿病的发生胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍一、口服药物治疗进展理想口服降糖药物的标准能否恢复胰岛素的生理分泌特点即“按需分泌”—时间、峰值、回落能否减轻而不是加重ß细胞的负担、延缓而不是加快ß细胞的凋亡即：细胞保护作用能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂经典的口服降糖药分类促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈等磺脲类药物:优降糖等增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双呱胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖等其他：各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂各种降糖药物对血糖各成份的影响口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者出现以下情况，采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者适用于：胰岛内尚有β细胞残留的2型糖尿病人禁用于：1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病（可加速β细胞衰竭）2、β细胞基本凋亡殆尽的1型糖尿病一、磺脲类降糖药物：机理：1、与胰岛β细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素的敏感性；3、可能有胰外降糖作用；4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用：①降低血小板粘附性、减少血小板聚集；②降低低密度脂蛋白浓度-----从而预防糖尿病血管并发症种类安全剂量第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/#500~3000mg/d氯磺丙脲250mg/#100~500mg/d第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/#2.5~20mg/d格列吡嗪（迪沙片）5mg/#2.5~30mg/d格列齐特（达美康）80mg/#80~240mg/d格列喹酮（糖适平）30mg/#30~180mg/d格列波脲（克糖利）25mg/#12.5~100mg/d第三代：格列美脲（亚莫利）2mg/#1~4mg/d副作用磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应？？--有争论有人认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应第三代磺脲类降糖药：格列美脲glimepiride，又称：亚莫里Amaryl作用机理：1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛β细胞产生胰岛素；2、通过：①增加葡萄糖摄取、②增强葡萄糖运载体GluT1、GluT4的表达---来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗另一类胰岛素促分泌剂-苯甲酸衍生物类（一）瑞格列奈Repaglinide又称：诺和龙作用机理：与胰岛β细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；作用特点：1、不进入胰岛β细胞内，不直接抑制β细胞内的蛋白质合成，--所以不会引起胰岛β细胞衰竭；2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛β细胞膜上磺脲类受体的数目影响；3、快速吸收：服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌；4、快速代谢：半衰期为1小时，2小时完全排泄所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点临床药效:瑞格列奈可降低HbA1c：1.8%瑞格列奈可降低空腹血糖：4.1mmol/L瑞格列奈可降低餐后血糖：5.8mmol/L不增加体重GoldbergRBetal.DiabetesCare1998;21:1897-1903（二）纳格列奈（Nateglinide）可：增加胰岛素第一时相分泌，刺激第二时相胰岛素分泌的早期反应所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖，-----号称“新型餐时血糖调节剂”二、胰岛素增敏剂适用于：1、以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病2、配合磺脲类降糖药治疗ß细胞基本凋亡的1型糖尿病----改善其中的胰岛素抵抗问题3、配合胰岛素治疗1型糖尿病----减少胰岛素用量禁用于：1、消瘦的病人；2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人胰岛素抵抗综合征２型糖尿病中枢性肥胖高血压TGHDLPAI-1纤维蛋白原内皮功能障碍心血管疾病多囊卵巢胰岛素抵抗—高胰岛素血症“理想的”药物胰岛素抵抗和高胰岛素血症减少心血管疾病?Cusi,2000２型糖尿病中枢性肥胖高血压TGHDLPAI-1纤维蛋白原多囊卵巢胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和２型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述一、双胍类：种类：苯乙双胍phenformin（降糖灵）二甲双胍metformin国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康；进口：格华止机理：1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖；2、抑制糖原异生；3、延缓葡萄糖的吸收；4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性；5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症；6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血液动力学、减轻心血管系统负荷；7、抑制Ⅰ型纤维蛋白溶酶原活化物抑制物的活性，减少血小板的粘附和聚集；8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；9、有独立于降糖之外的降血脂作用；二、噻唑烷二酮类：种类：Troglitazone曲格列酮（有肝毒性，1999年淘汰）Rosiglitazone罗格列酮（文迪雅）2mg/#，4-8mg/dCiglitazone塞格列酮Pioglitazone匹格列酮（艾汀Actos）Englitazone英格列酮机理和特点：1、是高选择性过氧化物酶增殖活化因子受体-γ（PPARγ）的激动剂；PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ，其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。2、可增加GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取、增加组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白；4、能延缓胰岛β细凋亡，改善胰岛素抵抗；5、罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4的代谢，与硝本地平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等无相互作用；6、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用；7、罗格列酮无肝毒性；代谢与排泄：RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮诺和公司研制的新型胰岛素增敏剂-NN622作用：1mgand2mgdosesefficaciousFPG:2.5-5mmol/ldecreaseHbA1c:1-1.5%decreaseInsulin:40-50%decreaseTriglycerides:40-50%decreaseHDL-cholesterol:20-30%increaseFFA:40%decreaseLDL-cholesterol:15%decrease三、α-葡萄糖苷酶抑制剂种类：Acarbose（阿卡波糖、拜糖苹）Voglibose（伏格列波糖、倍欣）机理：1、小肠中的碳水化合物多是复合糖，必须先由淀粉酶裂解成为寡糖，再由小肠绒毛上的α-葡萄糖苷酶将其分解成为单糖后才能吸收；2、α-葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，从而延缓、抑制食物中单糖的吸收，从而降低餐后食物吸收后的血糖高峰；作用机理：双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜糖平---倍欣---竞争性抑制－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低3210消化/吸收十二指肠空肠回肠加用拜唐苹后未用拜唐苹~30cm~120cm~130cm特点：α-葡萄糖苷酶抑制剂能：1、延缓蔗糖、淀粉等的消化、吸收，对直接食入的单糖（葡萄糖）的吸收无抑制作用；2、可降胆固醇、游离脂肪酸、脂蛋白胆固醇的浓度；3、增加脂肪、水、氮、铁、铬从粪便中排泄，但不增加钙、镁、磷、锌、铜的排泄；可影响维生素A的吸收；4、可单独使用，也可与磺脲类、双胍类、胰岛素等合用；四、其他药物1、胰高糖素样肽-1（GLP-1）血糖依赖性刺激胰岛素分泌血糖依赖性抑制胰高糖素抑制胃排空—降低食欲减少体重促进胰岛β细胞修复作用：胰高糖素样肽-1对2型糖尿病的降糖作用DatafromLarsen&Damsbo1001502002503003504004500406081012141618202200020406TimeBloodGlucose(mg/dl)Day0Day1Day4Day7常用口服降糖药的降糖效果药名剂量(mg/d)基础HbA1c(%)HbA1c比安慰剂下降％达到HbA1c7%的比例瑞易宁5-208.71.8NA亚莫利88.11.9NA诺和龙128.71.832唐力3608.10.9NA格华止~20008.41.8NA米格列醇3008.90.74NA文迪雅88.81.530吡格列酮