1-武大临床药理学绪论-(4版-2010)

临床药理学绪论基础医学院药理学系汪晖教授临床药理学研究药物在人体内的作用规律及其与人体间相互作用的一门交叉学科。药理作用、作用机制药物效应动力学药物代谢动力学吸收、分布、代谢、排泄机体药物授课内容：1.临床药理学发展概况2.临床药理学研究的内容3.临床药理学的职能4.新药的临床药理评价5.临床试验方法学6.临床试验的道德要求第1节临床药理学发展概况第1节临床药理学发展概况国外临床药理学发展概述1.20世纪30年代提出临床药理学概念。2.1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士。3.1954年美国JohnHopkins大学建立第一个临床药理室。4.1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立临床药理室，接纳各国学者进修。5.1964年以前震惊世界的沙利度胺(thalidomide,反应停)事件，促使人们开始重视新药的临床毒理学研究。6.1967年意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会，1971年美国也正式成立了临床药理学会。7.国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展，特地建立了临床药理专业组。8.1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议，1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届会议，以后大约3年召开一次。我国临床药理学发展1、建立了临床药理研究机构1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所。1984年卫生部相继建立临床药理培训中心。1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地筹建了临床药理研究或教学组织机构。2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作《临床药理学》(上、下册，徐叔云主编)、《临床药理学》(李家泰主编)等，现已出版第四版。1985年国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。自1979年以来先后多次举行了全国性临床药理学术研讨会。3、建立药物临床研究基地卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家食品药品监督管理局（SFDA）组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。第2节临床药理学研究的内容1.药效学(Pharmacodynamics)2.药动学(Pharmacokinetics)与生物利用度(Bioavailability)3.毒理学研究(Toxicology)4.临床试验(Clinicaltrial)5.药物相互作用研究(Druginteraction)临床药理学研究的内容：1.药效学研究药物对人体（正常人与病人）的影响，明确其功能、主治以及药物作用机制。通过药效学研究，确定人体的治疗剂量，同时观察剂量、疗程、不同给药途径与疗效的关系。效能Emax效价EC50量效关系（计量效应/计数效应）受体学说（修正的占领学说）亲和力+内在活性affinity+intrinsicactivity(a)拮抗参数PA2主要受体类型2.药动学与生物利用度药动学:药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢排泄的规律性2.药动学与生物利用度药动学:药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢排泄的规律性消除相（相）二室模型分布相（相）双指数衰减、速率常数房室系统—开放性房室系统K0：0级消除速率常数；Ke：消除速率常数；C0：初始浓度药物消除动力学一级消除动力学（恒比消除）零级消除动力学（恒量消除）混合消除动力学生物利用度药物吸收进入血液循环的量和速度。绝对生物利用度相对生物利用度血管外给药AUCF=静脉给药AUC×100%F=受试制剂AUC标准制剂AUC×100%评价仿制药品的生物等效或者不等效观察食物对药物吸收的影响观察一种药物对另一种药物吸收的影响观察年龄及疾病对药物吸收的影响评价药物的“首过效应”人体生物利用度的研究意义评价不同来源及工艺的新药为评价药物处方设计的合理性提供依据指导药物制剂的生产指导医生合理用药寻求药品无效或中毒的原因生物利用度的研究目的3．毒理学研究药物产生疗效时，可能发生的副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、过敏反应、特异性反应等。记录受试者客观症状及实验室检查，分析原因，提出可能防治措施。药物安全性治疗指数(TI)=LD50/ED50安全范围LD1/ED99或ED95~LD5之间的距离4.临床试验评价新药的有效性和安全性，是新药有无推广应用和投产的重要决定因素。Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验两种或两种以上药物合用或先后序贯使用时，所引起的药物效应或安全性的变化。一般所谓的药物相互作用，是指两药在人体内相遇所产生的不良反应，包括药剂学、药效学、药动学相互作用。5.药物相互作用第3节临床药理学的职能临床药理学的职能：1.新药的临床研究与评价2.市场药物的再评价3.药物不良反应监测4.承担临床药理教学与培训工作5.开展临床药理服务1、新药的临床研究与评价历史发展：1.20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice,GCP)。2.1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(InternationalConferenceofHarmonization,ICH)。3.1993年WHO公布GCP。4.我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行。1999年SFDA组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。新药临床研究与评价是临床药理学研究的重点《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则。必须符合中国GCP的要求，必须获SFDA批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中，选择临床研究负责单位和承担单位。所预期获得的学术价值和社会利益，均不可置于受试者权益和健康的维护之上。2、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则；药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案，进行对比研究；进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全性、有效性进行评价。3、药物不良反应监测要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应谱(adversedrugreactions,ADRs)有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。实验室研究→临床前研究→临床研究（上市后监测）药物不良反应监测历史发展：20世纪60年代西方国家发生反应停事件，之后澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。WHO的国际药物监察合作中心在全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验。1997年10月正式加入国际药物监察合作中心，承担起药物安全性监察的国际义务。近60年发生的药物毒性严重事件年代药品中毒事件1935~1937(美)用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人1937(美)磺胺醑剂(二甘醇)口服，死170人1937~1939(美)用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化1954~1956(法)有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人1959~1961(德、西欧)反应停灾难，畸胎出生2000~10000人1966~1972(日本)氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千至万余例亚急性髓鞘—视神经病变其他甘汞(应用百年)、氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制，阿司匹林(应用39-50年)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现骨髓抑制4、承担临床药理教学与培训工作建立完善的临床药理学专业人才学士、硕士、博士培养体系。在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法。加强现有医生的临床药理学培训。5、开展临床药理服务承担新药的临床药理研究任务开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药正确诊断理想疗效合理方案第4节新药的临床药理评价新药：指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药的概念：新药研制与申报流程新药申报程序开始实验室阶段化学药物合成与筛选、中药有效成份提取、生物制药药学药效学毒理学药代动力学急性毒性毒代动力学长期毒性局部毒性特殊毒性免疫毒性工艺路线、质量标准、稳定性等整体生物学活性检测离体生物学活性检测申请临床批件Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验申请新药证书生产上市Ⅳ期临床试验临床研究临床前研究GLPGCPGMPGLP：药物非临床研究质量管理规范GCP：药物临床研究质量管理规范GMP：药品生产质量管理规范GMP临床前研究临床研究新药的临床前研究药学研究：工艺路线理化性质质量标准稳定性药效学研究：主要药效学药代动力学：药物代谢动力学参数毒理学研究：安全药理急性毒性长期毒性局部毒性特殊毒性临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段只有通过临床药理研究，才能确定新药是否安全有效。发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应。是药政管理部门批准新药的最终依据。我国的新药临床试验分四期：Ⅰ期临床试验在健康志愿者中，研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。Ⅱ期临床试验为随机盲法对照临床试验（100例），由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性、安全性作出初步评价，推荐临床用药剂量。Ⅲ期临床试验在Ⅱ期临床试验基础上的扩大试验（病例数，试验基地等）。为扩大的多中心临床试验（300例）。目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似，但一般不要求双盲法。Ⅳ期临床试验也称上市后监察(postmarketingsurveillance)在广泛使用条件下，考察药物疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。目的在于进一步考查新药的安全性、有效性，即在新药上市后临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。Ⅳ期临床试验的内容应包括：扩大临床试验。特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案。补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察。第5节临床试验方法学临床试验中试验结果的影响因素：①疾病本身的变异性；②同时患有其他疾病或应用其他药物；③病人和研究者的偏因，即主观性。要求临床药理学试验必须遵循Fisher基本原则对照、随机、重复1、对照设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。对照的必要性---没有比较就