妊娠哺乳期用药处方审核要点(1)

妊娠哺乳期用药处方审核要点潘宏妊娠期妇女用药的普遍性美国一项调查显示，65.2%妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并症的妇女使用过药物8%的妊娠期妇女因癫痫、哮喘等慢性疾病需要长期药物治疗，因无安全的替代药物，或者不能突然撤药以免造成更严重的后果等原因，妊娠期妇女仍需使用可能有致畸性的药物调查研究显示，79%的妊娠期妇女使用过对胎儿影响不明的药物触目惊心的药害事件50年代孕激素（黄体酮）治疗习惯性流产，女婴外生殖器男性化60年代沙利度胺事件20世纪最大的药物灾难！！！70年代孕期服用己烯雌酚治疗先兆流产，女孩青春期患上了阴道癌上世纪全世界共发生17起重大药害事件，其中3起是关于孕妇用药！怎么用？药物使用决策需要考虑临床上和个人因素，潜在益处、耐受性、母亲疾病以及可行治疗方案对胎儿的影响，需评估风险和益处！用不用？用什么？妊娠期特点•胎盘：胎儿通过胎盘和母体相连，母体血液中营养物质通过胎盘输送给胎儿生长发育需要。胎儿通过胎盘把代谢产物从母体排出•多数药物可通过胎盘进入胎儿体内，也能从胎儿体内再转运回母体。药物本身的特点和母体胎儿循环中药物浓度的差别是影响药物转运速度及程度的主要因素•胎盘对母血中的药物有一定屏障和解毒作用，可不对胎儿造成影响。但当进入胎儿体内的药物浓度大、持续时间长，则会对胎儿产生伤害----器官畸形及功能障碍哺乳期特点1、药物可通过血浆一乳汁屏障进入乳汁。连续通过乳汁摄取药物,可能会对乳儿产生影响和危害；（每日约800毫升乳汁）2、影响药物进入乳汁的因素：•给药途径不同途径给药，血中药物达峰值时间不同。乳汁中药物浓度比血浆中晚30-120分钟•药物的PH值母血PH为7.35-7.45，乳汁PH为6.35-7.30，弱碱性药物易于通过，弱酸性药物不易通过•药物的溶解因素脂溶性强易于通过•血浆蛋白结合率的影响结合率高难以通过•药物分子量的大小分子量小于200易于通过母体对药物的代谢特点孕期母体对药物的吸收1.药物吸收更完全受孕激素影响，胃肠系统的张力和活动减弱。胃肠道排空时间延迟，但对小肠的吸收功能无影响。使药物在胃肠道内停留时间延长，吸收更充分。2.药物吸收时间延迟血液动力学改变，下肢血液回流迟缓，影响皮下和肌肉注射药物的吸收（需快速起作用的药物应采取静脉注射）。胎儿及新生儿对药物代谢的特点胎儿及新生儿肝脏酶系统功能不完善，葡萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的1%。胎儿肾脏发育不全，肾小球滤过率低，药物排泄缓慢，药物在血或组织内半衰期延长。胎儿对药物的解毒能力低，其药物排泄主要靠胎盘将药物转运回母体内。新生儿肝脏代谢、肾脏排泄功能均未完善,缺少与代谢相关的酶,对药物的敏感性较高,易产生毒性作用。妊娠期药物对胎儿的影响“全”或“无”的影响，即流产或无影响高敏感期：易受影响；可能发生严重畸形低敏感期：仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）；神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化（神经系统在孕晚期和新生儿期达高峰。中枢神经系统损害可表现为宫内发育迟缓、低出生体重和功能行为异常）受精后2周内受精后3~8周受精后9周后有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。ABCDX动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用证实对胎儿有危害，孕妇应该禁止使用证实对胎儿无不良反应的药物包括多种维生素，孕期维生素制剂，但不包括大剂量维生素制剂FDA妊娠用药分级FDA妊娠用药分级的局限性FDA妊娠用药分级，主要根据在美国批准新药时提供的信息，偶尔更新小部分内容，大部分内容基本不变随着经验增加，许多X类别药物在妊娠期并非绝对禁忌，而多种C类或D类有明确的人类致畸作用或经常有严重的胎儿不良反应系统过于简化，对药物的风险评定过于简单，无法有效且完整涵括妊娠、生产、授乳各时期的药物风险变化系统未指出药物对于女性与男性生殖系统潜在的风险1、抗生素类药物青霉素类：B类。毒性小，是孕妇及哺乳期最安全的抗感染药物。氨苄西林、哌拉西林、美洛西林等头孢菌素类：B类。可通过胎盘，无致畸的报道氨基糖苷类：D类或C类。药物易通过胎盘，对胎儿及新生儿第八对脑神经和肾脏都有损害，孕期及哺乳期禁用。如链霉素、庆大霉素、卡那霉素􀀁大环内脂类：多为B类，不过克拉霉素为C类，对胚胎及胎儿有毒性作用，孕妇哺乳期禁用。孕期可用于青霉素过敏和衣原体、支原体感染者。哺乳期可用红霉素，其他慎用。妊娠及哺乳期常用药物•2020/8/28四环素类：四环素、土霉素、强力霉素、美满霉素均属(D)。易通过胎盘和进入乳汁，为致畸药。四环素荧光物质可沉积于牙釉质及骨骼，影响胎儿及新生儿牙釉质及体格发育，导致胎儿宫内发育迟缓。氯霉素：可通过胎盘。通过血、乳屏障，乳汁中含量高。对骨髓有抑制作用，用于早产儿可引起“灰婴综合征”。孕期和哺乳期禁用•2020/8/28喹诺酮类：多为C类吡哌酸、氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等。对骨和软骨有很强亲和力，可引起动物不可逆的关节病，或影响胎儿软骨发育，孕期及哺乳期禁用。磺胺类：多为C类，易通过胎盘，动物实验有致畸作用，人类尚无报道孕晚期应用可使新生儿血小板减少、溶血性贫血。还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，引起新生儿高胆红素血症。孕期慎用，分娩前及哺乳期禁用。林可霉素类：为B类药林可霉素、克林霉素等可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全•2020/8/28甲硝唑：过去为C类，现FDA已列为B类药。有报道1700例早孕妇女应用后并未增加畸胎率，美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗。替硝唑为C类药，孕期慎用。奥硝唑动物实验无致畸性，在妊娠妇女中无对照研究，慎用甲硝哩和替硝哩在乳汁中含量较多,长期应用可使新生儿血液障碍、恶心、呕吐并可致癌。哺乳期慎用。•2020/8/282、抗病毒类药物：利巴韦林：三氮唑核苷，为X类动物实验发现致畸和杀胚胎作用，孕期禁用在体内消除很慢，停药四周尚不能自体内完全清除无环鸟苷：阿昔洛伟，为B类药。可抑制DNA的合成用于疱疹病毒感染。有报道581例孕期使用此药者畸形发生率未增加。万乃洛伟：B级更昔洛伟：C类干扰素：既往认为孕期禁用。近年相关报道认为孕期使用无名显致畸拉米夫定、齐多夫定为C级，可用于孕期AIDS的治疗。•2020/8/283、抗结核药：异烟肼：C类脂溶性高，分子量低、不与血浆蛋白结合，容易通过胎盘，脐血中浓度高于母血。对4900名使用异烟肼孕妇回顾性资料分析显示胎儿畸形率未增加，目前认为妊娠合并结核者可用。利福平：C类动物实验发现对怀孕大鼠及小鼠使用，胎仔可出现脊柱裂和腭裂。但有报道在204例孕期使用利福平的患者，其新生儿畸形率并未增加属孕期慎用。但乳汁中药物浓度低，哺乳期可用。乙胺丁醇：B类目前认为对人类无致畸作用，孕期患结核时首选。•2020/8/284、抗真菌药制霉菌素和克霉唑，均为B类药，孕期可用；咪康唑、氟康唑C类药二性霉素B治疗全身性霉菌感染，未见增加先天畸形报道酮康唑：可对动物致畸，可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。孕妇应用需衡量利弊。依曲康唑(C)缺乏在人类早期妊娠的研究,孕期慎用。大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸报道•2020/8/285、镇静、催眠及抗抑郁药：地西泮(D)：安定动物实验有致畸作用；人类有个例报道致腭裂及肢体畸形，但大样本研究未发现其致畸率增加。由于胎儿排泄功能较差，安定及其代谢产物在胎儿血中的浓度较母体为高，且聚集在胎儿心脏较多，可引起胎心率减慢、新生儿高胆红素血症、肌张力降低等，孕期及哺乳期应慎用（最低剂量）巴比妥类(D)：动物实验表明有致畸性；孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟缓，新生儿药物撤退综合征，孕期慎用药哌替啶B/D对呼吸抑制作用轻氯丙嗪（C):对胎儿无影响。可与哌替啶合用•2020/8/28抗抑郁药：多为C\D类药早孕期用药可能致畸，另可引起体位性低血压，减少子宫的血流灌注。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂B\C类药不增加先天畸形的发生率。为孕期抑郁症患者的首选药物抗精神病药：氯丙嗪(C)不增加先天畸形的发生率分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用及对新生儿肌张力的影响抗抑郁及抗精神病药是否对乳儿产生影响尚不明，不宜应用•2020/8/286、解热镇痛药：阿司匹林：C\D级可通过胎盘及排泌入乳汁高剂量可能与增高产期死亡率、宫内生长迟缓和致畸等有关(D)现多认为孕期小剂量应用是安全的(C)。具有先兆子痫高危因素的女性，推荐使用低剂量阿司匹林（81mg/d）进行预防，开始使用时间为妊娠12周-28周（最好在16周之前），每天使用直至分娩。对乙酰氨基酚：B类不增加胎儿先天畸形发生率，无阿司匹林副作用，相对安全消炎痛、布洛芬：B\D类。此2种药物不致畸，但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少，消炎痛还可引起胎儿脑室内出血，肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎。孕早中期为B级，孕晚期为D级。哺乳期可用麻醉性止痛药：吗啡及杜冷丁：FDA分为C级，长期大量使用时为D级不增加致畸率，但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾，产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用，应在用药4小时后结束分娩。•2020/8/287、降压药：硫酸镁：安全，对胎儿无致畸作用。分娩前大量应用，可致新生儿肌张力低下，嗜睡及呼吸抑制。硝苯地平（心痛定）：C类药。孕妇20周以内禁用。啮齿类动物实验有致畸可能，但在人类中无相关报道，故早孕期慎用，妊娠中晚期常用，但长期用药有减少子宫血流，引起胎儿缺氧的可能性。其副作用为心悸、头疼，与硫酸镁有协同作用。拉贝洛尔：C类药。为α及β肾上腺素受体阻滞剂，安全有效用于妊娠高血压，不影响胎儿发育，乳汁中的浓度为母体血液的22%-45%，哺乳慎用酚妥拉明：为C类药。孕期可用，尤其适用于妊高征合并左心衰竭者•2020/8/28硝普钠：C类药。该药的代谢产物为氰化物，对胎儿有毒性作用，仅适用于其他降压药物无效的高血压危象孕妇血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：可导致胎儿颅骨发育不良，肾功能衰竭，羊水过少甚至胎儿死亡心得安：孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸抑制、心动过缓和低血糖，应慎用。甲基多巴：B类药.该药物能透过胎盘屏障，目前尚未发现胎儿毒性，孕期可以应用。其可导致产后抑郁，分娩后应该用其他降压药物，该药起效较慢，需要迅速降压时不宜选用。常用0.25-1.0g/次，每天2次。口服4小时达到作用高峰，作用持续24小时。唯一的缺点是具有较强的镇静作用限制了使用。•2020/8/288、利尿药：呋塞米（速尿）：C级，无致畸报道可使母血流量减少，影响胎盘灌注，长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱。氢氯噻嗪：C类药。无致畸报道长期应用可致电解质紊乱。近分娩用可致新生儿黄疸、血小板减少、溶血性贫血甘露醇C类药短期用对母儿无明显影响•2020/8/289、抗甲状腺药及碘制剂：丙基硫氧嘧啶（PTU）：为D类药。可通过胎盘，为孕期甲亢首选药。乳汁内浓度低，哺乳期可用。甲硫氧嘧啶：为D类药。易通过胎盘，孕期应用副作用发生率为8%，孕期慎用。他巴唑：D类药。与血浆蛋白结合少，容易通过胎盘，可致胎儿畸形碘制剂：可通过胎盘，长期应用可致胎儿甲状腺功能低下。禁用甲状腺素及左甲状腺素：A类药。不通过胎盘，对胎儿无影响左旋甲状腺素难以进入乳汁，哺乳期可用。•2020/8/2810、激素类药物：•肾上腺皮质激素在妊娠14周内大剂量应用可引起胎儿颚裂、死产和早产孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙；地塞米松被列为C类性激素类药物妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。•2020/8/28孕激素：黄体酮为D类药。