慢性病毒性肝炎的诊治进展

四川大学华西医院感染性疾病中心唐红慢性病毒性肝炎的诊治进展肝炎以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病•非感染性中毒性：酒精、药物、化学、生物免疫性：自身免疫性肝病---自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎•感染性寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾细菌:伤寒、败血症病毒:YFV,CMV,EBV,HSV→secondaryeffectHepatitisviruses→ViralHepatitis病毒性肝炎由肝炎病毒所致以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的一组感染性疾病临床特点：乏力食欲减退、恶心、呕吐黄疸肝脾大肝功异常(e.gALT,AST)肝炎病毒•HepatitisAvirus(HAV)甲型肝炎•HepatitisBvirus(HBV)乙型肝炎•HepatitisCvirus(HCV)丙型肝炎•HepatitisDvirus(HDV)丁型肝炎•HepatitisEvirus(HEV)戊型肝炎------------------------------------------------------•HepatitisGvirus/GBvirus-C(HGV/GBV)?•Transfusiontransmittedvirus(TTV)??病毒性肝炎的类型HAV甲肝HEV戊肝HDV丁肝HBV乙肝急性肝炎重症肝炎慢性肝炎原发性肝细胞癌肝硬化肝纤维化HCV丙肝慢性肝炎的临床诊断•肝炎病程或血清病毒标志物阳性超过6个月•有确切慢肝体征和/或肝功异常•肝活检病理报告提示慢肝许多患者（携带者）无明显症状体征在体检时发现慢性肝炎的病原学诊断肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断如血清:HBVm、HBVDNA抗HCV、HCVRNAHDAg、抗HDV等肝组织：HBsAg、HBcAg、HBVDNAHCVAg等乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9千万)慢性乙肝患者：2千3百万10％~20%肝硬化1％~5％肝癌全球死于HBV感染相关疾病:100万人/每年中国：约30万人/每年慢性乙肝的诊治问题是临床乙肝防治工作所面临的巨大挑战2005年第一版近5年的主要进展•治疗目标更加实际•检测技术不断提高•RGT治疗•应答分类更加明确•优化治疗有了新的认识•联合治疗的新认识和应用•特殊人群的治疗有了新认识•强调病人依从性的重要性•治疗药物增多了•其他指南进行了更新HBV属嗜肝DNA病毒HBV通过逆转录机制复制9、I基因型与干扰素治疗的应答率有关：（A高于D，B高于C，A和D又高于B和C）基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未确定中国已经由HBV感染高度流行区域成为中度流行区域HBsAgPrevalence8%-High2-7%-Intermediate2%-LowCDC乙型肝炎是血源传播性疾病•经血途径传播经输血或血液制品：已较少发生经皮肤黏膜传播主要发生于：使用未经严格消毒的医疗器械侵入性诊疗操作和手术以及静脉内滥用毒品等其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀医务人员工作中的意外暴露•母婴传播：围生(产)期传播•性接触传播：日常工作或生活接触一般不会传染HBV同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)握手、拥抱同住一宿舍同一餐厅用餐共用厕所等经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播：未被证实HBV不经呼吸道和消化道传播•临床诊断慢性HBV感染的定义及临床类型•实验室检查生化学检测血清学检测病毒学、基因型和变异检测•影像学检查目的及方法(B超、CT、MRI、肝脏弹性测定的优缺点)•病理学诊断肝组织活检的目的慢性乙型肝炎的病理学特点组织学诊断内容(概述)对慢乙肝肝硬化的日益重视慢性乙型肝炎的诊断HBV感染的诊断•血清学检测：HBVm:HBV血清学标志(两对半）•血清病毒学检测：HBVDNA定性和定量检测HBV基因分型HBV耐药突变株检测•组织病毒学检测：HBsAgHBcAgHBVDNA乙肝两对半及其意义•感染（过）与否？•病毒存在与否？•病毒存在状况？有无传染性？（与HBVDNA结合）•有无免疫力？HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBcHBsAg+HBeAg+HBsAb-HBeAb-HBcAb+大三阳HBsAg+HBeAg+HBsAb-HBeAb-HBcAb-病毒复制具有传染性双抗原阳性HBsAg+HBeAg-HBsAb-HBeAb+HBcAb+小三阳HBsAg+HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb+病毒停止复制或复制水平低不再具传染性或传染可能性小但如为HBV-DNA阳性，则有复制和传染性！！！小二阳HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb-HBcAb-HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb-HBcAb+HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb+HBcAb+接种乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢复期对乙肝已有免疫力HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb+HBcAb+既往感染单独抗HBc阳性不是传染性的指标HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb+但需注意隐匿性慢性乙肝（HBVDNA阳性）HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb-未感染乙肝但为易感者HBVDNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平–评价疾病活动度（活动与非活动）–筛查抗病毒治疗的对象–判断疗效–判断早期应答情况，优化治疗方案干扰素：普通IFNPegIFN核苷（酸）类似物：拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定（替诺福韦酯）胸腺肽和其他免疫调节剂传统中药和其它草药抗HBV治疗药物干扰素和核苷（酸）类似物是目前公认较有效的抗HBV药物普通IFN：5MU隔日1次，皮下或肌肉注射，疗程1年PegIFN-2a:180g每周1次，皮下注射，疗程1年PegIFN-2b:1.5g/Kg每周1次，皮下注射，疗程1年干扰素治疗注意干扰素使用的副作用和适应症核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定HBsAg衣壳部分双链DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的HBV颗粒(-)-DNA有感染性的HBV颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制拉米夫定－贺普丁®可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好用药经验丰富价格相对便宜缺点：耐药率高，早拉米夫定(lamivudine)（每日口服100mg）阿德福韦酯持续抑制乙肝病毒复制长期治疗耐药变异发生较少较晚可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量安全性良好相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）缺点：短期抑制病毒不如LAM及ETV需注意肾功阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)（每日口服10mg）恩替卡韦(博路定)可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好长期治疗耐药变异发生罕见可治疗拉米夫定耐药患者，需加量(目前不主张）缺点：价格较贵拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高恩替卡韦(entecavir)（每日口服0.5－1mg）43替比夫定(LdT，素比伏)可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好,是FDA批准的妊娠B级核苷类似物价格居中缺点：长期治疗耐药变异发生不少见替比夫定(Telbivudine)（每日口服600mg）慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题治疗目标治疗人群药物选择治疗终点or停药标准优化治疗联合治疗耐药管理特殊人群的抗HBV治疗药物安全性患者随访和依从性管理最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标（删除了2005年指南中“或消除”）“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题治疗目标治疗人群药物选择治疗终点or停药标准优化治疗联合治疗耐药管理特殊人群的抗HBV治疗药物安全性患者随访和依从性管理纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转持续HBVDNA阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况（放宽）对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题治疗目标治疗人群药物选择治疗终点or停药标准优化治疗联合治疗耐药管理特殊人群的抗HBV治疗药物安全性患者随访和依从性管理替诺福韦酯对各种药物均进行推荐，未提一线药物慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题治疗目标治疗人群药物选择治疗终点or停药标准优化治疗联合治疗耐药管理特殊人群的抗HBV治疗药物安全性患者随访和依从性管理1.普通IFN-ɑ：一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，普通IFN-ɑ如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物2.聚乙二醇IFN-a2a和2：每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3.NAs治疗疗程:在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发明确总疗程至少2年，延长疗程可减少复发抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准是最低标准可以考虑停药，但延长更好给临床应用更大的灵活应用空间抗病毒治疗推荐意见1.疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗2.NAs治疗疗程：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药；由于停药后复发率较高，可以延长疗程提醒由于停药后复发率较高，可以延长疗程HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准是最低标准强调复发率高，强调延长更好给临床应用更大的灵活应用空间欧美指南推荐的治疗终点AASLD20071APASL20082EASL20093HBeAg(+)CHB患者•HBeAg血清转换•对IFN未作定义•连续２次间隔６个月检测到HBeAg血清转换和HBVDNA转阴•HBsAg转阴“理想终点”•HBeAg血清转换“满意终点”•HBVDNA转阴“基本终点”HBeAg(-)CHB患者•HBsAg转阴•不清楚治疗持续多久•但连续３次间隔６个月检测到HBVDNA转阴和ALT复常可考虑停药•HBsAg转阴“理想终点”•HBVDNA转阴“基本终点”1.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.抗病毒治疗推荐意见代偿期乙型肝炎肝硬化患者长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，停药标准尚不明确失代偿期乙型肝炎肝硬化患者选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证代偿性肝硬化停药标准尚不明确，失代偿性肝硬化不能随意停药慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题治疗目标治疗人群药物选择治疗终点or停药标准优化治疗联合治疗耐药管理特殊人群的抗HBV治疗药物安全性患者随访和依从性管理核苷（酸）类似物治疗的相关问题治疗前基线检测治疗中指标监测预测疗效优化治疗密切关注