阿利克仑合成路线图解

··中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(6)468阿利克仑(aliskiren，1)，化学名为(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，是瑞士诺华公司研发的抗高血压药，2007年先后在美国和欧盟批准上市。本品是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的非肽类肾素抑制剂，是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物[1,2]。本文对1的合成路线进行了归纳(图1：A法～E法，图2：F法～N法，图3：O法～Z法)。A法[3]：3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2)经1-甲氧基-3-甲磺酰氧基丙烷醚化得3，还原得4[4]；或用5经3-溴代丙基甲基醚醚化得4。4用三溴化磷溴代得6。6和7发生亲电取代得8。用双氧水和氢氧化锂水解生成羧酸，再还原得9。9在三苯膦和NBS作用下得10。10与3,6-二乙氧基-2-异丙基-2,5-二氢吡嗪缩合得11，稀盐酸开环得12。12经Boc保护氨基，再用DIBAL-H还原成醛得13。13经格氏反应得到的14接上丙酮叉保护基后，用阿利克仑合成路线图解GraphicalSyntheticRoutesofAliskiren钟嫄，罗利，赵桂森*(山东大学药学院药物化学教研室，山东济南250012)ZHONGYuan，LUOLi,ZHAOGui-sen*(Dept.ofMedicinalChemistry,CollegeofPharmacy,ShandongUniversity,Jinan250012)中图分类号：R972+.4文献标志码：A文章编号：1001-8255(2009)06-0468-06收稿日期：2008-10-14；修回日期：2009-02-11基金项目：国家自然科学基金资助项目(20672069)，山东省自然科学基金(Y2007C060)作者简介：钟嫄(1984-)，女，硕士研究生，专业方向：药物合成。Tel：[phone]E-mail：[e-mail]通信联系人：赵桂森(1961-)，男，教授，博士生导师，从事创新药物研究。Tel：[phone]E-mail：[e-mail]柱色谱拆分得15。15经氢化还原得16，氧化得羧酸17。17与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后再用稀盐酸脱保护，即得1。B法[4,5]：A法中的14先经催化加氢脱苄基，再用柱色谱分离得18。18经氧化得内酯19。19与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后脱保护得1。C法[6]：A法中的酯12经水解及氨基保护得20。20与4-巯基吡啶反应得硫酯21。21在SmI2催化下与丙烯酸甲酯反应得22。22经还原环合，柱色谱分离得23。23再经烷化和脱水反应得24。24经催化加氢得19。以后同B法得1。D法[7]：3与丙二酸进行Knoevenagel缩合得25。25经氢化、成酰氯后和手性助剂(+)-伪麻黄碱反应得酰胺26。26经烷基化得27，再还原酰胺基得中间体9。9经氯化得28，28制成的格氏试剂与由(+)-伪麻黄碱制成的含醛基螺环化合物29反应，得4-位为羟基的内酯30。30先后与对溴苯磺酰氯、叠氮化钠，或甲磺酰氯、叠氮化钠[7]反应，得叠氮内酯31。31与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后氢化得1。E法[8]：D法中的28制得的格氏试剂，与由7制得的酰氯32反应，得4-位为酮的内酯33。33经还原、柱色谱分离得30。以后同D法得1。F法[9,10]：D法中28制得的格氏试剂与由29制得的34反应得35。35与Zn/Cu(OAc)2反应得内酯36。36开环得37，昀后经氢化脱苄得1。G法[11,12]：28制成格的氏试剂与38反应得39，39经环合、溴化得内酯40。40经开环得41，再经环合、羟基保护得42，42与叠氮化钠反应得中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(6)··469叠氮内酯31。以后同D法得1。H法[13]：43经环合、还原得44。44与异戊酸酯缩合得45。45环合后与46的格氏试剂反应，再经氢化、羟基保护、与叠氮化钠反应得31。以后同D法得1。I法[14]：46制成的格氏试剂与由L-焦谷氨酸制成的47反应得48。48经还原、脱羟基保护[15]得醇49。49氧化得到的50先后与草酰氯、51反应得52。52经水解、脱羧得53。53经环合得19。以后同B法得1。J法[16]：54经Wittig-Horner反应得55。55经氢化得56，56脱羟基保护后环合得内酯57。57经还原得58。58与由46制得的格氏试剂反应得19。以后同B法得1。K法[17]：46制得的格氏试剂与59反应，用樟脑磺酸脱保护得60。60在叔丁醇钾作用下与叔丁基氰反应得61。61经氢化得62，接上丙酮叉保护基得63，63再经还原脱羰基、脱保护基得1。L法[18]：由A、B法中的溴代物10制成的格氏试剂，与Boc保护的甘氨酸反应得64。64经还原得醛13，再环合成内酯19。以后同B法得1。M法[18]：64经Wittig-Horner反应得羧酸65。65经还原环合得66。66经催化加氢得内酯19。以后同B法得1。N法[19]：A法中的溴代物6与环状酰胺反应后接上Boc保护基得酯67。67接异丙基得68。68经还原得醛13。13成酰胺69后接上异丙基得70。70经催化加氢得71，昀后脱保护基得1。O法[18]：72经Wittig-Horner反应得羧酸73。73重排转化成74后在盐酸作用下环合得75。75经催化氢化得内酯76。76与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应得1。P法[20]：77经一系列反应得内酯78。78与46的格氏试剂反应得79，脱保护基得内酯76。以后同O法得1。Q法[21]：46制成的格氏试剂与80反应得81。81经还原、氨基保护得82。82重排得到的83经甲基取代、脱氨基保护、环合得内酯76。以后同O法得1。R法[22]：28制成的格氏试剂与84反应得85。85经脱保护、重排得30。以后同D法得1。S法[21]：28制成的格氏试剂与4-异丙基-呋喃-2-醛反应得86。86环合得到的内酯87重排得30。以后同D法得1。T法[23]：88接丙酮叉保护基后用DIBALH还原成醛89。89经Wittig-Horner反应得90。90经环合得30。以后同D法得1。U法[24]：91经Wittig-Horner反应得92。92再经双键加成得1。V法[25]：93制成的格氏试剂与酰氯反应得94。94与醛95反应得96。96经氢化、脱保护得1。W法[26]：97经环合得内酯98。98经还原、氯代得99。99与94反应得100。100与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后氢化，昀后脱保护得1。X法[26]：101与酸酐反应得羧酸102。102与亚硝酸反应得到的103经选择性还原、氨基保护得104。104与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后氢化，昀后脱保护得1。Y法[27]：105与溴代物缩合得106。106经加成得到的107与叠氮化钠反应得108，再经氢化得109。109与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应得1。Z法[28]：A、L、N法中的醛13与炔反应得110。110经还原环合得内酯111。111接手性基团得112。112再经酯解、脱羧得19。以后同B法得1。(文献检索至CA2008年第149卷)参考文献：[1]SiragyHM,KarS,KirkpatrickP.Aliskiren[J].NatRevDrugDiscov,2007,6(10):779-780.[2]JensenC,HeroldP,BrunnerHR.Aliskiren:thefirstrenininhibitorforclinicaltreatment[J].NatRevDrugDiscov,2008,7(5):399-410.[3]GoeschkeR,StutzS,RasettiV,etal.Novel2,7-dialkyl-substituted5(S)-amino-4(S)-hydroxy-8-phenyl-octanecarboxamidetransitionstatepeptidomimeticsarepotentandorallyactiveinhibitorsofhumanrenin[J].JMedChem,2007,50(20):4818-4831.··中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(6)470[4]董华,张治柳,马汝建,等.高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑的实用性合成方法:中国,101016253[P].2007-08-15.[5]DongH,ZhangZL,HuangJH,etal.Practicalsynthesisofanorallyactiverenininhibitoraliskiren[J].TetrahedronLett,2005,46(37):6337-6340.[6]LindsayKB,SkrydstrupT.Formaltotalsynthesisofthepotentrenininhibitoraliskiren:applicationofaSmI2-promotedacyl-likeradicalcoupling[J].JOrgChem,2006,71(13):4766-4777.[7]SandhamDA,TaylorRJ,CareyJS,etal.AconvergentsynthesisoftherenininhibitorCGP60536B[J].TetrahedronLett,2000,41(51):10091-10094.[8]RuegerH,StutzS,GoeschkeR,etal.AconvergentsynthesisapproachtowardsCGP60536B,anon-peptideorallypotentrenininhibitor,viaanenantiomericallypureketolactoneintermediate[J].TetrahedronLett,2000,41(51):10085-10089.[9]DondoniA,DeLathauwerG,PerroneD.AconvergentsynthesisoftherenininhibitorSPP-100usinganitroneintermediate[J].TetrahedronLett,2001,42(29):4819-4823.[10]BellusD,DondoniA.Processforthepreparationofaryloctanoylamides:EP,1215201[P].2003-01-29.(CA2002,137:33135)[11]HeroldP,StutzS,SpindlerF.Processforthepreparationofsubstitutedoctanoylamides:WO,2002002508[P].2002-01-10.[12]HeroldP,StutzS.Processforthepreparationofsubstitutedoctanoylamides:WO,2002008172[P].2002-01-31.[13]MartererW.Synthesisofaryl-octanoylamidecompounds:GB,2431643[P].2007-05-02.(CA2007,146:461965)[14]SedelmeierG,MickelSJ,RueegerH.Alternativesynthesisofrenininhibitorsandintermediatesthereof:WO,2