脓毒症抗炎治疗策略

1脓毒症的抗炎治疗策略2001年华盛顿国际脓毒症定义会议感染脓毒症sepsis器官功能障碍休克创伤烧伤胰腺炎其它病毒真菌细菌2什么是脓毒症？其它SEPSIS的炎症反应SEPSIS＝Inf.+SIRS局部炎症感染、创伤全身炎症适度反应痊愈DICSHOCKARDSMODS起点恶化点凝血失衡免疫失衡3SandsKEetal.JAMA.1997;278:234-40;†Basedondataforsepticemia.MurphySL.NationalVitalStatisticsReports.AngusDCetal.CritCareMed.2001Reflectshospital-widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure.发生率：每年新发1800万例患病率：1.5%6%病死率：28%-50%住ICU达50%以上4脓毒症的威胁脓毒症巴塞罗那宣言拯救sepsis的全球性行动2002年10月ACCPSCCM等11个国际组织近20年的研究成果和治疗指南5年内降低病死率25%5ACCP/SCCM19922002Guidelines2004-2012DefinitionBarcelonadeclaration6全世界的努力初始复苏诊断抗生素治疗感染源控制（病因治疗）预防感染严重脓毒症液体治疗血管收缩药正性肌力药皮质类固醇血制品的使用免疫球蛋白治疗硒治疗活化蛋白C机械通气镇静、镇痛和肌松剂血糖控制肾脏替代治疗碳酸氢盐治疗预防深静脉血栓形成预防应激性溃疡营养支持重症治疗目标72012国际脓毒症指南（SSC）脓毒症的病死率（%）50%30%-35%降低了15%-20%PayenD,etal.CriticalCare.2013;17(1):118病死率仍然很高8脓毒症的病死率Sepsis=炎症+（凝血+内皮损伤导致的器官损伤）CritCareMed.2009Jan;37(1):291-304关键的5个环节：1.内毒素诱导;2.炎性介质释放;3.内皮细胞损伤;4.凝血功能障碍;5.组织氧化应激缺血损伤10炎症应激回路在Sepsis发展中至关重要免疫反应增强免疫反应减弱正常单核细胞：细胞因子产生粒细胞：调亡单核细胞：细胞因子产生HLA-DR淋巴细胞：调亡SIRSCARS11严重感染时免疫系统动态改变评价免疫功能指标组合中性粒细胞杀菌功能:化学发光活性单核/树突状细胞:HLA-DR定量表达T淋巴细胞:调节性T细胞比例与抑制功能Th1/Th2比值T淋巴细胞计数、凋亡率脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期------《新英格兰医学杂志》TheNewEnglandJournalofMedicine(2003).348;2.138-150.13①HLA-DR表达明显减少(30%)；②抗原提呈能力下降；③产生促炎细胞因子的能力明显下降(全血受500pg/ml内毒素刺激后TNF-α产生300pg/ml)。常规工作中主要障碍是流式细胞仪应用及细胞因子检测的标准化程度较差。不同实验室有自己不同的标准，因此不同实验室得出的结果就难以进行比较。免疫麻痹(immunoparalysis)诊断标准脓毒症治疗微生物炎症反应抗感染抗炎治疗15脓毒症的抗炎治疗策略治疗策略：一加强脓毒症的病因治疗16严重脓毒症病原微生物革兰阴性菌，以往多革兰阳性菌真菌寄生虫感染约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大AngusDC,etal.CritCareMed,2001,29:1303-10Brun-BuissonC,etal.IntensiveCareMed,2004,30:580-817脓毒症的病原微生物Alvarez-LermaF.IntensiveCareMed1996May;22(5):387-94.RelloJ,GallegoM,MariscalD,etal.AmJRespirCritCareMed1997Jul;156(1):196-200.LunaCM,VujacichP,NiedermanMSetal.Chest1997;111:676-685.KollefMHandWardS.Chest1998Feb;113(2):412-20.18早期正确抗感染治疗与预后KumarAetalCritCareMED2006,34(6):1586-1596AdaptedfromKollefMHetal.Chest.1999;115:462-474.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.回顾分析314各ICU病房：抗生素开始应用时间每延迟1H，患者的每小时生存率平均下降7.6%AStudybyKollefandColleaguesEvaluatingtheImpactofInadequateAntimicrobialTherapyonMortality不足的抗生素治疗(n=169)足够的抗生素治疗(n=486)0102030405060总死亡率感染相关死亡率2442*18住院死亡率(%)52**P.0012012指南：确诊感染性休克或不伴有休克的严重全身性感染后一小时内应用抗生素19抗生素开始治疗时间是预测预后的重要因素脓毒症病因治疗关键是：早期充分有效地应用抗菌药物积极寻找可能的感染源并及时去除指南推荐：尽快寻找、确诊或排除需要采取紧急感染控制措施的感染灶20SSC？拮抗炎症反应？21谁在脓毒症，SSC以外……治疗策略：二抗炎治疗-血必净22经过多年的临床实践，我们认为利用中药多组分、多途径、多靶点协同效应可以在脓毒症治疗中发挥独特作用。深入探讨中药对脓毒症的作用机理，明确其详细干预途径和影响环节具有重要理论意义和实用价值，它将进一步提高我国中药防治脓毒症的水平。问题的提出血必净基础研究方法：采用小鼠盲肠结扎穿孔的脓毒症模型，采用血必净干预观察钗头翼状转录因子（FOXP3）和T淋巴细胞毒性相关抗原（CTLA4）表达及白介素10来比较两组的作用。结论：血必净能改善脓毒症免疫紊乱状态。姚永明教授临床研究（2009）马晓春教授（2016年重症感染大会）血必净能够改善脓毒症患者微循环状态。研究目的通过体内外实验了解不同状态下Treg凋亡和免疫抑制活性的变化规律；观察血必净注射液诱导Treg凋亡的量效关系和时效关系；明确脓毒症时Treg凋亡的Caspase（半胱天冬酶）途径及血必净注射液干预的可能环节；进一步探讨血必净注射液对脓毒症时Treg介导效应T细胞免疫功能的影响及其机制。血必净干预与Treg体外凋亡的剂量关系Apoptosisratescontrolanti-CD3/28+LPSanti-CD3/28+LPS+1mg/mlanti-CD3/28+LPS+5mg/mlanti-CD3/28+LPS+10mg/mlanti-CD3/28+LPS+25mg/mlanti-CD3/28+LPS+100mg/ml0102030405060708090100##*GroupsRatesFoxp3controlanti-CD3/28+LPSanti-CD3/28+LPS+1mg/mlanti-CD3/28+LPS+5mg/mlanti-CD3/28+LPS+10mg/mlanti-CD3/28+LPS+25mg/mlanti-CD3/28+LPS+100mg/ml0255075100125150#*GroupsMeanoffluescenceintesityCTLA-4controlanti-CD3/28+LPSanti-CD3/28+LPS+1mg/mlanti-CD3/28+LPS+5mg/mlanti-CD3/28+LPS+10mg/mlanti-CD3/28+LPS+25mg/mlanti-CD3/28+LPS+100mg/ml0102030405060708090100110120130140150160#***GroupsMeanoffluescenceintesityIL-10controlanti-CD3/28+LPSanti-CD3/28+LPS+1mg/mlanti-CD3/28+LPS+5mg/mlanti-CD3/28+LPS+10mg/mlanti-CD3/28+LPS+25mg/mlanti-CD3/28+LPS+100mg/ml0100200300400500**GroupsSecretionofIL-10controlsham-operatedCLPXBJ05101520253035GroupsApoptoticratescontrolsham-operatedCLPXBJ050100150200GroupsFoxp3controlsham-operatedCLPXBJ050100150200GroupsCTLA-4血必净对脓毒症Treg凋亡和活性的影响(invivo)controlsham-operatedCLPXBJ0100200300400GroupsIL-10血必净对脓毒症时Caspase-3/9活性的影响（invivo)Caspase-9ControlSham-operatedCLPXBJ0.00.10.20.3GroupsOD540nmCaspase-3ControlSham-operatedCLPXBJ0.000.050.100.150.20GroupsOD540nm血必净对脓毒症时Teff增殖功能和IL-2水平的调节作用(invivo)EmptyControlControlSham-operationCLPXBJ0.00.10.20.30.40.50.60.70.8GroupsOD540nmIL-2ControlSham-operationCLPXBJ010020030040050060070080090010001100120013001400GroupsIL-2(pg/ml)Treg凋亡能有效减轻Treg对效应性T细胞的免疫抑制功能；血必净注射液能通过Caspase3/9途径促进Treg凋亡，进而显著改善脓毒症免疫紊乱状态。血必净注射液免疫调节作用及其环节凝血免疫炎症血必净－－单一药物集束治疗脓毒症全程干预，抑制失控的炎症反应恢复免疫抑制，阻断病情恶化纠正凝血障碍，改善预后31全程干预抑制失控的炎症反应〔1〕321李银平,乔佑杰,姚咏明,等.血必净注射液对脓毒症大鼠蛋白C及肿瘤坏死因子基因表达的影响.中国危重病急救医学,2007,19(8):488-4922韩芳,孙仁华,徐云祥.血必净治疗急性呼吸窘迫综合征疗效评价[J].浙江中西医结合杂志,2006,16(11):680-681.1李银平,乔佑杰,武子霞,姚咏明,于燕,吴瑶.血必净注射液对脓毒症大鼠高迁移率族蛋白B1的影响[J].中国危重病急救医学,2007,19(4):239-241.全程干预抑制失控的炎症反应〔1〕血必净能显著降低HMGB1，通过抑制HMGB1的合成与释放，保护主要脏器，进而防止严重损伤后脓毒症和MODS的发生与发展、改善预后。33P0.051金铭，李春盛.血必净注射液对重症脓毒症凝血功能及预后影响的研究.中华内科杂志，2009，48（3）：235-236.显著降低死亡危险性在一项随机安慰剂对照的研究中,对52例急症ICU收治的SevereSepsis患者随机分组,使用血必净100mlQD作为治疗组,观察患者28D死亡率,血必净治疗组的死亡率32.1%(9/28)明显低于对照组的62.5%(15/24),降低重症脓毒症的死亡危险性达49%〔1〕。在其他的研究中也得出了类似的结果.[1]34结言从脓毒症的巴塞罗那宣言到SSC-2012指南已历经10余年、但病死率仍高脓毒症的探索与研究仍在继续，有成就、更有争议关注脓毒症的抗炎治疗是改变脓毒症病死率的重要举措35Than