促泌剂的过去、现在、未来

促泌剂的缘起：磺脲的研发及诺和龙的应运而生过去现在未来新时期促泌剂治疗中的核心地位符合中国国情的治疗模式探讨：未来促泌剂无可替代的临床地位目录1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物-氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用故事从1942年开始……促泌剂的发展历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能1942法国故事1954德国故事1942开始《Joslin糖尿病学》第14版1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次商业应用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……1、CurrentDiabetesReports2005,5:329-332;CurrentScienceInc.ISSN1534-48272、《Joslin糖尿病学》第14版安全性严重持久低血糖反应多氯磺丙脲引起水储留伴低钠血症酒精诱发的面部潮红较多引起血压升高等问题与蛋白结合高的药物相互作用多1疗效显著的降糖效果被大量研究证实作用时间过长受体亲和力小脂溶性/细胞膜通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)第一种口服的降糖药提高T2DM生活质量优点缺点第一代磺脲的发现1954年醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲《Joslin糖尿病学》第14版P715低较高脂溶性细胞膜通透性差较好蛋白结合率高低低血糖多较一代少仍未解决严重低血糖增加降糖效果/剂量好/数百-千mg/d好/几十mg/d体重增加受体亲和力一代二代第二代磺脲的产生及改进1966年1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病学》第14版共性二代磺脲的特点与共性第二代磺脲类药物仍不能纠正2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷达峰时间长，主要作用是增加后期的胰岛素分泌，这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率2，以及为避免低血糖的加餐引起体重增加*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期92~4#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1C)2格列美脲磺脲的结构共性导致无法克服的问题OSOOHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI磺脲基团与SUR1结合慢，解离慢•没有直接改善早相的作用•低血糖发生率高快速结合快速解离•降糖能力强•改善早相•低血糖发生率低慢速结合慢速解离•良好降糖作用•不直接改善早相•低血糖发生率高快速结合快速解离•降糖能力弱•改善早相•低血糖发生率低诺和龙的研发传奇（1976-1985）OOHHNOCI1976年与SUR1快速结合快速解离HNOSOOR1HNR2通过磺脲基团与SUR1结合起作用与SUR1快速结合快速解离OHOOHNNO诺和龙独特结构带来高亲和力Diabetes47:345–351,1998;J.F.*不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点，2个位点有2个Kd值。诺和龙结合1个位点Kd值越小，亲和力越大促泌剂诺和龙格列美脲*格列吡嗪格列苯脲格列齐特Kd(nM)0.4±0.096.1±0.0317±30.1-1100-40025550600*B细胞上的磺脲受体起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除8％经肾排出诺和龙®与SUR1的高亲和力决定快速起效直接改善早相分泌SchmitzO,etal.DiabetesCare2002;25(2):342-6时间（min）04812162024胰岛素（mU/L）0510152025基线期治疗后瑞格列奈-模拟生理性胰岛素分泌6am10am2pm6pm10pm2am6am胰岛素瑞格列奈健康对照组诺和龙促泌模式更接近健康人.促泌峰值30-90min,维持4-6h.诺和龙更接近健康人胰岛素分泌模式图KikuchiM.DiabetMed1996;13(9Suppl6):S151-5诺和龙是高效率的降糖药物次研究为空腹成年wistar大鼠/不同剂量下120分钟的血糖人常用剂量1：诺和龙0.5-2mg/ac，格列苯脲5-20mg/d，格列美脲1-8mg/d诺和龙与格列本脲、格列美脲相比，达到相当的降糖效果时诺和龙用量最小1、SFDA药品说明书（mmol/L）3.004.0002.00葡萄糖剂量（mg/kg）0.0030.010.030.100.301.003.0010.00诺和龙格列美脲诺和龙®格列苯脲格列美脲格列苯脲ED50：半数有效量诺和龙全面控制血糖HbA1cFPGPPG1SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335诺和龙刺激胰岛素分泌与血糖浓度相关WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553–4557健康人低血糖的标准为小于2.8mmol/L诺和龙低糖钳夹（2.78mmol/L）正糖钳夹（4.4mmol/L左右）时间（分）01002003006420C-肽(ng/ml)来自Joslin糖尿病中心的试验诺和龙血糖高时促泌，血糖水平低时不再促泌诺和龙®比磺脲类药物的低血糖发生率减少74%基于4组1年比较的Meta分析,双盲研究00.511.522.533.54低血糖发生率%*诺和龙®vs.磺脲类:p0.03诺和龙®格列本脲格列齐特格列吡嗪磺脲类汇总诺和龙®比磺脲类药物的低血糖发生率减少74%*SmedegaardJ.Diabetes2000;49(Suppl.1):A131.诺和龙®与二代磺脲比较有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mgac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见/比磺脲类低低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相全面控制血糖符合部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响2–5kg每日1-2次给药方式诺和龙®第二代磺脲类药物符合生理性促泌——Joslin糖尿病学（第十四版，715页）123能够恢复早相分泌增加足够的胰岛素分泌只在高血糖时刺激胰岛素的分泌促泌剂占口服降糖药市场份额最大40.60%促泌剂33.80%AGI13.05%TZD12.55%双胍类来源于08年Q4中国IMS数据：各类口服降糖药市场份额ADA、EASD共识、ACE/AACE将促泌剂作为治疗的重要选择胰岛素促泌剂——2型糖尿病治疗核心用药中国指南将列奈类药物作为符合中国国情的一线用药中国2型糖尿病防治指南2007年版超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种；噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α–糖苷酶抑制剂加用胰岛素饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α–糖苷酶抑制剂加用胰岛素正常体重患者3个月血糖未达标3个月血糖未达标3个月血糖未达标促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择：β细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺1促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证2循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症3指南越来越关注降PPG2001年ADA2007年IDF餐后血糖管理2003年ACE/AACE2003年ADA2001年餐后血糖是心血管独立危险因素Whitehall研究(Fulleretal.1983)赫尔辛基警察研究(Balkauetal.1998)巴黎前瞻性研究(Eschwegeetal.1985)Tecumseh社区健康研究(Butleretal.1985)Honolulu心脏研究(Donahueetal.1987)研究显示PPG和心血管危险的相关性:研究显示对于心血管及死亡危险PPGFPG&HbA1c:糖尿病干预研究(DIS)(Hanefeldetal.1991)Islington糖尿病研究(Jacksonetal.1992)DECODE(DECODEStudyGroup1999)IDF制定专业的PPG管理指南同时针对PPG和FPG的降糖是重要的血糖达标策略期望HbA1C7%时•针对PPG进行治疗与低血糖的风险增加不相关；•然而仅仅针对FPG进行治疗往往会增加低血糖的风险HbA1C接近达标时，降低PPG对降低HbA1c•的效果是降低FPG的两倍•餐后血糖是心血管独立危险因素2007年血糖记忆效应？UKPDS后续研究在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异0199719981999200020012002078910糖化红血蛋白（%）磺脲类-胰岛素常规治疗P=0.008P=0.14P=0.82P=0.84P=0.99P=0.71NEnglJMed,2008;359:1577-892007年血糖存在记忆效应1997年研究结束时强化治疗组与常规治疗组A1c分别为7.0%和7.9%，心梗和死亡率的差异没有达到统计学差异。随访10年后，HbA1c与常规治疗组已无显著差异，但任何糖尿病相关终点、心肌梗死和全因死亡率均显著降低。199719992001200320052007心梗事件数传统治疗组186212239271296319SU-胰岛素组387450513573636678降低16%P=0.052P=0.011997199920012003200520071.41.21.00.80.60.4HazardRatio全因死亡事件数传统治疗组213267330400460537SU-胰岛素组48961073786810281163降低6%P=0.44P=0.006HazardRatio1.41.21.00.80.60.4降低15%降低13%NEnglJMed,2008;359:1577-89VADT：血糖“记忆效应”的累积TIME（yearssincediagnosis）12345678910111213141516HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并发症的推动力量建立代谢记忆效应VADT•循证医学的结果提示：促泌剂的核心用药地位无可替代血糖控制要趁早，在“代谢记忆”形成之前强化降糖长期坚持达标同时关注FPG和PPG，尤其是PPG与心血管病变、死亡等更为密切新诊断T2DM的特点及理想的OAD选择是什么？思考10203040胰岛素原(pmo1/l)0ABCD空腹胰岛素原PI/I*102030400分组P1/I(%)胰岛素AUCAIRABCD-1000010003000500070009000胰岛素(pmo1/l)**分组李延兵等，中华医学杂志2006；86（36）：2537－41新诊断T2DM患者特点:早相分泌缺失，胰岛素分泌不足A：FPG6.1mmol/L(n=48),B:7mmol/L≤FPG9mmol/L(n=125),C:9mmol/L≤FPG11.1mmol/L(n=130),D:FPG≥11.1mmol/L(n=97).新诊断T2DM352例，未接受任何降糖药物治疗；正常对照48例中国新诊断2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主中国孤立PPG升高的新诊断患者占一半左右（49%）49%孤立餐后高血糖12%孤立空腹高血糖39%高空腹＋高餐后高血糖JiaWP,etal.Dibetologia2007;50(2):286-92中国T2DM患者的另一特点：分泌不足是主要表现中国T2DM的胰岛功能可能更差（提示中国人胰岛素分泌不足是主要表现）我国T2DM患者的平均BMI在24kg/m