第四章药物不良反应和药源性疾病

药物不良反应（AdverseDrugreaction,ADR）上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应。药源性疾病：药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。症状表现症状所反映的异常改变第一节药物不良反应及其监测一、药物不良反应的分类（一）Davis分类法A型：固有药理作用，剂量依赖性有关，一般能预测。发生率高，死亡率较低。副作用、毒性反应、后遗反应。B型：非固有药理作用，与剂量无关，主要与机体的特异体质有关。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。变态反应。（二）Inman分类法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。二、药物不良反应发生机制（一）A型：血药浓度过高作用时间过长机体敏感性过高药理作用的加强和延续药动学药效学1、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。（1）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。个体差异：不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%～80%之间。影响因素：饮酒，可使消化道血管扩张，增加巴比妥类吸收。制剂生物利用度差异：上世纪60年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件，由于苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，生物利用度提高。地高辛生物利用度20%-80%。（２）分布：血浆蛋白和组织亲和力。组织亲和力：四环素类抑制胎儿和新生儿骨生长，幼儿四环素。氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性（黑色素）。氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。血浆蛋白：磺胺类-新生儿黄疸；保泰松-华法令出血等。口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类（３）代谢：肝药酶的活性（肝脏疾病；药酶诱导剂和药酶抑制剂；种族和遗传多态性）肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可达105h(一般患者t1/2为46h)，从而易致不良反应。疾病药酶诱导剂和药酶抑制剂苯巴比妥使双香豆素抗凝效果降低氯霉素使甲苯磺丁脲降糖效果加强，低血糖休克遗传----代谢酶的多态性异烟肼乙酰化代谢，快代谢型半衰期70分钟，慢代谢型为3小时；我国快代谢型50%，慢代谢型26%，中间型24%，欧美国家相反；快代谢型以肝脏损害为主。慢代谢型以周围神经炎为主。低活型（快型）红）（发热，心悸，脸部发不良反应乙醛脱氢酶乙醛乙醇脱氢酶酒乙醇)(耐受性：白种人＞东方人；不良反应：东方人＞白种人缺陷频发率：乙醇脱轻酶:华人及日本人90%,英国4%；乙醛脱轻酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未发现异常（４）排泄：肾血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收、肾小管主动分泌。婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易产生A型不良反应。多粘菌素、氨基糖苷类等2、靶器官敏感性增强乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T4)等，提高肝脏对华法林敏感性，使其抗凝作用增强。（二）B型：1、药物异常：青霉素降解产物-过敏性休克；四环素降解产物-范可尼(Faconi-likesyndrome)综合征。2、机体异常：免疫学机制：变态反应。药物过敏。遗传素质：特异质反应。蚕豆病、遗传性假性胆碱酯酶缺乏症等。机体特殊生理病理状态：头3个月胎儿-致畸；肾病患者-阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌I型：肥大细胞脱颗粒释放。荨麻疹，支气管哮喘，血管神经性水肿，过敏性休克，死亡。青霉素，链霉素，普鲁卡因，含碘药物II型：药物-抗体-细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青霉素等药引起溶血性贫血。III型：药物-IgG，在补体参与下损伤血管内皮细胞。血清病：发热，关节痛，淋巴结肿大，荨麻疹，皮疹，哮喘。青霉素，链霉素，磺胺类，抗甲状腺药。IV型：致敏的T-cell引起炎症反应。局部用药引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌药，抗组胺药等。变态反应在非洲、地中海、菲律宾人中常见。伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。G-6-PD缺陷三、药物不良反应危害由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%~5%死亡的0.24%~2.9%与药物不良反应有关。每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿。殃及下一代：怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。氨基比林引起粒细胞缺乏症：1922年以后的欧美，1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；1937年9月~10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。反应停致海豹肢畸形：上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。历史上重大的药害事件氯碘喹啉致亚急性视神经病变1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达11000例。己烯雌酚致少女阴道腺癌1966年-1969年美国波士顿妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。四咪唑致迟发性脑炎我国上世纪70年代广泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增多，估计当时每年发病数达20万例。药物性耳聋1990年我国聋哑儿童180余万人，约60%（100万）由药物引起，主要为氨基糖苷类抗生素。历史上重大的药害事件关木通CaulisAristolochiaeManshuriensis(英)ManshurianAristolochiaStem别名马木通、万年藤、淮木通。来源为马兜铃科植物木通马兜铃AristolochiamandshuriensisKom.的茎藤。国家药监局在二00三年四月一日发出的《取消关木通药用标准的通知》说，凡生产龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业，务必于今年四月三十日前将处方中的关木通替换为《中国药典》二000年版二00二年增补本中收载的木通(木通科)。马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒四、药物不良反应监测药物不良反应监测：药物上市后的监测，或称售后调研。对药物不良反应有组织的报告、记录和评价。--药物监控药物监控系统：收集药物不良反应的组织或学术团体。新药的临床研究有其局限性：发生率低的罕见的不良反应。长期作用才能发现的不良反应。人和动物的种族差异。必要性意义o及时发现各种类型的不良反应（严重的、罕见的、前所未有的、长期毒性作用）。o指导临床合理、安全用药。o药物评价。o新药审批，上市后药物进行再审查。o从中发现新的用途，老药新用。o及时淘汰有严重不良反应的药品。检测范围①有关新药任何可疑的不良反应。②明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命，可能致残，导致住院时间延长。③特殊群体用药：老年人,儿童,孕妇、产妇。④罕见或尚未报道过的不良反应。⑤药物相互作用所致的不良反应。1.自发呈报系统（spontaneousreportingsystem）：正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，专门委员会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。自发呈报的优点是监测范围广，药物上市后即加入被监测行列，没有时间限制。可以及早得到警告。缺点是资料偏差和漏报。自发呈报率1%~10%。监测系统各国ADRs监测机构1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告；1964年英国药物安全委员会和黄卡系统；1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨询委员会及蓝卡系统。1970年成立WHO药品监测中心（现名WHO国际药品监测合作中心，瑞典Uppsala)我国于1989年卫生部成立药品不良反应监测中心2.集中监测系统：是指在一定时间一定范围内根据研究目的详细记录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不良反应发生的规律。重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）：病人源性（patient-oriented）和药物源性（drug-oriented）监测。重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）：一部分新药进行上市后监测波士顿药物监测协作计划（bostoncollaborativedrugsurveillanceprogramme,BVDSP)——最成功的医院集中监测1966年开始，协作范围一度扩大到6个国家的19家医院。确定了住院病人中ADR的发生率。静脉注射利尿酸引起胃肠道出血。苯妥英钠可使血尿素氮增高。水合氯醛增加华法林的活性。肝素在妇女尤其是老年妇女更易引起出血。监测方法在监测系统的基础上进行的研究个例报告（anecdotalreporting）：向杂志投稿。少见的、独特的或严重的。综合分析（intensiveeventrecording）：即把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，总结规律。定量综合评价。记录联结（recordlinkage）：将发生于个人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联结起来，从中发现与药物有关的事件。典型例子有牛津记录联结研究、对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASS）、处方-事件监测（PEM）等。病例对照研究（case-controlstudies）：是在人群中选择病例组（可疑药物引起的不良反应）和对照组，采用统计学方法比较可疑药物的暴露率。多为回顾性研究。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系。队列调查（cohortstudies）：将固定人群分为药物组和对照组，以观察不良反应的发生率。多为前瞻性研究。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。（诱发胃癌？？？增加死亡率？？？？）牛津记录联结研究1962年开始，43117人。两年内获得的资料：基本人口统计资料（OxfordCommunityHealth）；70名开业医生处方的影印件（计价局）；住院、生育、死亡的详细资料（原始的牛津记录）；诊断（诊断索引）。分析药物与事件的相关关系。镇静药——交通事故。对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASS）美国的医疗资助方案于1972年开始计算机管理，至1981年达600万人。非甾体抗炎药和胃肠道出血/磺胺与血小板减少/酚噻嗪与肝损害/口服避孕药与胆石症。处方-事件监测（PEM）英国1982年开始。目前收集新上市药物一年内所有的处方。医生病人药房政府计价局药品调研中心复印调查表不良反应的判断①疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。②对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。③其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。④撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。⑤激发试验：再次接触是否出现同样反应。⑥病人过去的反应史。——6要素项目是否不知道1以前有报告吗？2用药以后出现3停药后是否减轻4再次给药是否重现5能否用其他原因解释6给安慰剂是否重现7血液浓度是否达中毒水平8增减剂量，反应是否改变9过去是否有该药反应史10无客观证据+1+2+2+2-1-1+1+1+1+10-10-1+2+100000000000000Naranjio记分法肯定：=9分很可能：5~8分可能：1~4分可疑：=0分国家卫生部ADR监察中心制定的原则：①疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。②对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。③其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。④撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。⑤激发试验：再次接触是否出现同样反应。肯定：用药与反应有合理的时间顺序；在体液或组织液中测得一定浓度的药物；与已知不良反应类型