肠癌常见突变基因靶位与用药指导

肠癌常见突变基因靶位与用药指导肠癌常见突变包括：NRAS（各种ras基因），v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因类似物B（BRAF），TP53，PIK3CA[2]。其中，KRAS基因突变为主要肠癌标记。若K-RAS为突变型则不建议使用EGFR靶向药物。EGFR的靶向药物有：吉非替尼Gefitinib（易瑞沙，Iressa），厄罗替尼erlotinib（特罗凯，Tarceva），西妥昔单抗Cetuximab（爱必妥，ERBITUX）、帕尼单抗panitumumab（Vectibix）。但是EGFR靶向药物对于K-ras突变型患者疗效很差。一是所有转移性结直肠癌患者都应检测K-Ras基因状态；二是只有K-Ras野生型患者才建议接受EGFR抑制剂如西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）的治疗。09年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：当K-Ras基因如果发生了突变，则不建议病人使用特罗凯（Tarceva/厄洛替尼/Erlotinib）进行分子靶向治疗。除k-ras基因突变与EGFR靶向药物疗效相关外，还有很多其他突变导致疗效差，例如BRAF。N-ras我国大肠癌Nras患者中Nras基因的第四外显子突变率很低。Nras基因突变在血液肿瘤中比较常见，大肠癌患者中基因突变与患者的年龄有关。B-RAF该基因位于人类7号染色体上，该蛋白在调节MAPK/ERK信号通路中起作用，影响细胞分裂，分化和分泌。该基因的突变，最常见的突变为V600E，最常在黑色素瘤，非霍奇金淋巴瘤，大肠癌，甲状腺癌，非小细胞肺癌，多毛细胞白血病和腺肺癌中发生突变。该基因的突变也经常伴随CFC综合症（cardiofaciocutaneoussyndromes），Noonan综合症和Costello综合症T。Braf基因突变与患者的肿瘤原发部位、分化程度以及术后是否复发有关。Braf突变的患者术后更容易复发和转移，推测Braf基因突变可能是大肠癌患者术后复发转移的危险因素。Pik3caPik3ca基因突变与人种差异有关，不同人种之间Pik3ca基因突变的位点不一致，Pik3ca基因突变与患者的肿瘤原发部位、分化程度有关（P0.05），与其他病理特征无关（P0.05），右半结肠癌、分化程度高的患者Pik3ca基因突變率较高。有关研究显示，Pik3ca基因突变与大肠癌的远处转移密切相关[23]。有研究显示，Pik3ca基因突变可能导致Kras野生型大肠癌患者对于EGFR单抗药物不敏感[24]，因此推测Pik3ca基因突变可能解开EGFR耐药机制的谜团，成为治疗大肠癌的新靶点。大肠癌患者的Nras、Braf、Kras、Pik3ca基因突变后其生存率均明显下降，显示大肠癌患者的Nras、Braf、Kras、Pik3ca基因突变筛查具有显著的临床意义，可以作为转移性大肠癌治疗和预后的重要指标进行临床检测从而指导临床靶向治疗。Nras基因突变与患者的年龄有关，Braf基因突变与患者的肿瘤原发部位、分化程度及术后是否复发有关，Kras基因突变与患者的年龄和病灶大小有关，Pik3ca基因突变与患者的肿瘤原发部位、分化程度有关，对大肠癌患者行Nras、Braf、Kras、Pik3ca基因突变检测可以为靶向治疗提供指导。