抗菌药物PKPD专家共识解读

抗菌药物PK/PD专家共识解读共识制定抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。主要内容抗菌药物PK/PD相关概念简介各类抗菌药物PK/PD特点常见感染性疾病给药方案优化抗菌药物PK/PD相关概念简介抗菌药物药代动力学简介抗菌药物主要药效学指标药代动力学——吸收从给药部位进入血循环的过程影响因素相关参数药物解离度和脂溶性胃排空时间肠蠕动功能血流量及首过效应生物利用度达峰时间(Tmax)血药峰浓度(Cmax)口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等阳离子药物合用易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。药物的脂溶性相对分子质量分子结构血清蛋白结合率相关参数：表观分布容积(Vd)和蛋白结合率(PB)。药代动力学——分布蛋白结合率(%)抗菌药物3039-7070氨基糖苷类、β-内酰胺类（头孢曲松、苯唑西林除外）、碳青霉烯类（厄他培南除外）、利奈唑胺（3.85-32.05）、环丙沙星（20-40）、左氧氟沙星（24-38）万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52）头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、厄他培南（90）、替考拉宁（90）、替加环素（73-79）、多粘菌素（85.9-97.6）、达托霉素（93.92）药代动力学——分布药代动力学——代谢药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等；对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。药代动力学——排泄清除途径代表药物主要经肝脏清除氯霉素、利福平、大环内酯类、克林霉素、林可霉素、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺类、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净甲硝唑等肝、肾双途径清除美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南、环丙沙星、莫西沙星等主要由肾脏排泄氨基糖苷类、糖肽类、头孢唑林、头孢他啶、多粘菌素、羧苄西林、左氧氟沙星、亚胺培南、抗菌药物主要药效学指标1．最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－test试验等。2．最低杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration，MBC)：是指可杀死99.9%(Δlog10CFU≥3)的病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC值比较接近时说明该药可能为杀菌剂。3．抗真菌药物最低有效浓度(minimumeffectiveconcentration，MEC)：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素类对丝状真菌的抗真菌活性。4．防耐药突变浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。抗菌药物主要药效学指标5．耐药突变选择窗(mutantselectionwindow，MSW)：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。抗菌药物主要药效学指标6．抗生素后效应(post－antibioticeffect，PAE)PAE是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibioticleukocyteenhancement，PALE)：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。抗菌药物主要药效学指标8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。9．杀菌曲线(time－killcurve)：是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。抗菌药物主要药效学指标10．异质性耐药(hetero－resistance)：是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药。11．抗菌药物折点：折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验方法的不同，折点可用浓度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直径(mm)表示。通常情况下，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。抗菌药物主要药效学指标12．剂量依赖性敏感(susceptible－dosedependent,SDD)：该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。13．联合抑菌指数(fractionalinhibitoryconcentrationindex,FICI)：FICI＝MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～1为部分协同效应，1为相加效应，1～4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。14．血清杀菌效价(serumbactericidalactivity,SBA)：指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间(一般为达到Cmax时间)采集血清，测定能抑制细菌生长的最高血清稀释倍数，是一个能综合反映抗菌药物PK与PD特性的重要参数。抗菌药物主要药效学指标主要内容抗菌药物PK/PD相关概念简介各类抗菌药物PK/PD特点常见感染性疾病给药方案优化各类抗菌药物PK/PD特点1．浓度依赖性：Cmax/MICAUC0～24/MIC2．时间依赖性：%TMIC3．时间依赖性且抗菌作用时间较长：AUC0～24/MIC各类抗菌药物PK/PD特点——β-内酰胺类典型的时间依赖性抗菌药物药效相关主要参数为游离抗菌药物的%TMIC多重耐药菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%TMIC，达到优化治疗的目的（%T4~5×MIC）。重症患者美罗培南可2g负荷剂量，3~4h静脉滴注或者3~4g，24h持续滴注。浓度依赖性。预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10或者AUC0～24/MIC≥100。耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性”推荐的给药方式每日一次各类抗菌药物PK/PD特点——氨基糖苷类时间依赖性，受PAE影响较大（短：红霉素长：阿奇霉素、克拉霉素）药效相关主要参数为游离抗菌药物的%TMIC克拉霉素对葡萄球菌和链球菌的PAE为4~6h，预测疗效的指数为fAUC0～24/MIC≥25各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类各类抗菌药物PK/PD特点——喹诺酮类浓度依赖性抗菌药物PK/PD评价指标：革兰阴性菌，AUC0～24/MIC≥125或Cmax/MIC≥8革兰阳性菌，AUC0～24/MIC≥30～40耐药突变选择窗中存在的时间百分比(TMSW)≤20左氧氟沙星和莫西沙星每日一次环丙沙星由于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍然采用每日剂量分2～3次给药的方式长PAE的时间依赖性药物，PK/PD参数是AUC0～24/MIC米诺环素：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌对铜绿假单胞菌无效MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mgq6h。多西环素：XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素100mgq12h/q8hXDRAB/PDRAB中枢/血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）各类抗菌药物PK/PD特点——四环素类替加环素：时间依赖性抗菌药物，PK/PD指数为AUC0～24/MIC对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平2.6g/L，fAUC0～24/MIC0.9抗菌疗效57%白蛋白水平2.6g/L，抗菌疗效93%对于低蛋白血症、严重感染、MDR/XDR革兰阴性杆菌感染患者，建议给药方案为首剂200mg，维持剂量100mgqd/q12h。各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物，PK/PD指数为AUC0～24/MIC100MRSA、万古霉素耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌对于MRSA：q12h达标率90%达标率~40%600mgMIC≤2MIC=4MIC≥8达标率0尽早开展TDM有助于临床治疗使用各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类长PAE时间依赖性抗菌药物，PK/PD指数为AUC0～24/MIC各类抗菌药物PK/PD特点——糖肽类替考拉宁：一般感染AUC0～24/MIC≥125重症感染AUC0～24/MIC≥345一般感染负荷剂量6mg/kg维持剂量6mg/kg谷浓度15mg/L骨关节感染12mg/kg12mg/kg20mg/L感染性心内膜炎12mg/kg12mg/kg30mg/L万古霉素：MRSA引起的复杂/重症感染：血药谷浓度15-20mg/LMRSA引起的下呼吸道感染：AUC0～24/MIC≥400低蛋白血症重症患者：负荷剂量20-30mg/kg或增加维持剂量浓度依赖性抗菌药物，PK/PD指数为AUC0～24/MIC，靶值目标666不适用于肺部感染MRSA菌血症：8-10mg/kg烧伤患者：10-12mg/kg各类抗菌药物PK/PD特点——达托霉素各类抗菌药物PK/PD特点——抗真菌药物多烯类吡咯类棘白菌素类氟胞嘧啶类长PAFE浓度依赖性抗真菌药物PK/PD指数为Cmax/MIC危重真菌感染的最重要治疗选择各类抗菌药物PK/PD特点——两性霉素B主要内容抗菌药物PK/PD相关概念简介各类抗菌药物PK/PD特点常见感染性疾病给药方案优化细菌性下呼吸道感染1.按常见致病菌与耐药菌选择药物：CAP--肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原体HAP--鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金葡菌肺炎链球菌：青霉素、第一二代头孢、头孢曲松、头孢噻肟、喹诺酮类肺炎支原体：四环素类、喹诺酮类金葡菌：