骨代谢标志物的临床应用

骨代谢标志物的临床应用浙江省人民医院骨质疏松诊疗中心应奇峰Contents•骨质疏松的概况•骨质疏松的诊断与治疗•骨代谢标志物•骨代谢标志物概况•骨代谢标志物检测的临床应用•骨质疏松症的治疗监测•骨折风险的风险评估•骨代谢标志物检测方法Contents•骨质疏松的概况•骨质疏松的诊断与治疗•骨代谢标志物•骨代谢标志物概况•骨代谢标志物检测的临床应用•骨质疏松症的治疗监测•骨折风险的风险评估•骨代谢标志物检测方法骨骼结构结构:骨小梁为浓密的同质网络骨质疏松过程:矿物质缺乏对骨小梁的影响10倍于对骨皮质的影响骨腔骨小梁的不断溶解导致骨质疏松的形成骨皮质健康骨疏松骨*骨髓腔骨小梁骨质疏松症定义•一种全身骨代谢障碍的疾病，其实质为•骨组织显微结构受损•骨矿成分比例减少•骨质变薄，骨小梁数量减少•导致•骨脆性增加，骨折风险升高•临床表现•患者髋部、脊柱、腕部易骨折•与年龄相关，女性多发于男性骨质疏松症的定义骨量的年龄变化曲线0102030405001020304050607080骨量年龄最大骨密度更年期老年青春期发育期退化期更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低通常男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高男性女性骨质疏松症的发病率已在世界常见多发病中跃居到第七位！•骨质疏松症是一种静态疾病：•发生骨折前的一些非特异性症状常常被忽视:如腰背痛•大多数病例是在骨折后被诊断的，相关的并发症大多为骨折，这一点极大地提高了医疗费用。早期诊断能够帮助减少医疗经费。•骨质疏松症是一个全球问题：随着人口数量和人均寿命的增加这个问题越来越严重，根据WHO的显示，骨质疏松症是继心血管疾病后第二大医疗问题。•医疗费用:Source:1NOFHomepage(),2Boggs(2002)DecisionResource,Inc骨质疏松症的严重性全球骨质疏松症流行病学•发病人群:2000年全世界60岁以上男性和女性有3.5亿人患病2025年全世界60岁以上男性和女性有6.5亿人患病•骨折风险：女性发生骨质疏松骨折风险30-40%.男性发生骨质疏松骨折风险13%•骨质疏松的诊断：在美国1000万人诊断为骨质疏松症（200万是男性）3400万已经出现骨质丢失（风险人群）（50岁以上占55％）美国每年有150万人发生骨折在欧洲1500万女性被诊断日本500万女性被诊断中国骨质疏松症流行病学•主要发病人群：45岁以上的绝经妇女，60岁以上的老年人•临床表现：疼痛、驼背、呼吸功能下降、骨折•我国老年人口1.34亿，每年以3.2%的速度增加，60岁以上人口占总人口10%以上•我国骨质疏松症病人近8800万，其中50岁以上骨质疏松患者约有6900万。每年引起的医疗费用高达150亿元人民币Contents•骨质疏松的概况•骨质疏松的诊断与治疗•骨代谢标志物•骨代谢标志物概况•骨代谢标志物检测的临床应用•骨质疏松症的治疗监测•骨折风险的风险评估•骨代谢标志物检测方法骨质疏松症的诊断方法•X线检查•骨密度（BMD）测定•钙、镁、磷检测•骨代谢标志物（吸收、合成、转换）检测β-Crosslaps（I型胶原羧基端肽β特殊序列,β-胶原降解产物）totalP1NP（总I型胶原氨基端前肽）N-MIDOsteocalcin（N端骨钙素）25-OH维生素D3•其它指标检测甲状旁腺素、睾酮、雌二醇、性激素结合球蛋白尿吡啶啉、骨碱性磷酸酶……骨密度检测是诊断骨质疏松的“金标准”(T-Score)-2,5BMD-1to-2,50-2,5-1-0to-1OsteopenieOsteoporosisHealthyboneBMD:T-value;standarddeviationBMDofareferencecollectiveyoungwomenaged30(socalledT-Score)骨质疏松症的治疗方法•抗骨吸收治疗•二膦酸盐•激素代替疗法（HRT）•选择性雌激素受体调节剂（SERMs）•降钙素•促骨形成治疗•PTH•锶盐骨质疏松治疗方法抗吸收治疗•二磷酸盐化合物:•二屈磷酸盐/利赛磷酸盐可降低椎骨骨折的风险30-50%•伊班磷酸盐只需每月口服一次或每三月静脉注射一次•激素替代治疗(HRT):•观察性研究提示HRT治疗可以大大降低绝经期妇女股股与椎骨的骨折风险•选择性雌二醇受体调节剂(SERMs):•雷洛昔芬:可降低椎骨骨折风险40％•可最大幅度的降低绝经期妇女骨折风险，同时减少对乳房和子宫内膜的不良影响•降钙素•自然合成的参与骨吸收代谢的非性激素•BMD显示降钙素可以降低绝经期五年以上妇女的腰椎骨折风险骨质疏松治疗方法合成代谢治疗•特立帕肽:•人工注射人体甲状旁腺激素，调节骨骼的钙磷代谢，以降低绝经期骨质疏松妇女的骨折风险•雷诺酸腮:•增加骨合成并可降低骨破坏的新型合成代谢药物，可以增加骨矿物质密度，且降低椎骨骨折风险Contents•骨质疏松的概况•骨质疏松的诊断与治疗•骨代谢标志物•骨代谢标志物概况•骨代谢标志物检测的临床应用•骨质疏松症的治疗监测•骨折风险的风险评估•骨代谢标志物检测方法◆骨转换评价指标骨形成标志物骨吸收的标志物骨转换的标志物◆与骨转化有关的激素◆25-羟基维生素D3血清学检测项目分类用于原发性和继发性骨质疏松检测骨标志物种类PTHVitaminD骨标志物tP1NPß-CrossLapsOsteocalcin原发性骨质疏松直接反映骨转换状态的指标继发性骨质疏松帮助评估继发性骨质疏松原因的指标2个阶段:骨吸收与骨形成代谢骨的重塑循环ß-CrossLaps是骨的重吸收指标P1NP是骨的合成代谢指标P1NP(总骨1型前胶原氨基端延长肽)•90%的骨基质是由I型胶原质组成的，I型原骨胶原有N-（氨基）和C-（羧基）延长端•在前胶原转变为胶原纤维质期间，它们被特异的蛋白酶去除，继而形成骨基质。•每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生，•因而PINP(I型原骨胶原-N端前肽)成了I型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物。•在I型纤维原细胞构造期间，PINP被释放入细胞内部，最终进入血液。Elecsys®P1NP骨形成指标优势无昼夜节律与食物摄取无关骨骼高度特异性稳定的分子结构Elecsys®全自动检测利益个体差异小可在任何时间采取血样不受其他器官组织干扰可重复性佳检测可靠，界面友好β-CrossLapsI型胶原羧基端肽β特殊序列β-CrossLaps是骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断β-CrossLaps从肾脏排出。ß-CrossLaps受昼夜节律影响而变化WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-186040个正常人的CTX昼夜节律变换ß-CrossLaps受进食影响而变化不进食组进食组一骨钙素的组成：骨钙素是骨基质中最重要的一种特异性非胶原蛋白，其与骨钙的结合作用依赖于VitaminK。骨钙素分子含49个氨基酸，分子量5800D。二骨钙素的合成与代谢：在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。成牙质细胞、肥大软骨细胞也可产生，血小板也含有，完整的BGP来自成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。三骨钙素的生理作用：维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成N-MIDOsteocalcin（骨钙素）一PTH的合成：甲状旁腺素由甲状旁腺合成并分泌入血流中。完整的PTH由一条肽链组成，含84个氨基酸，分子量为9.5KD。二PTH的生理作用：•增加血钙•促进骨吸收•促进肾脏重吸收钙、增加磷排泄•促进肠钙吸收•促进1,25(OH)2D3的产生PTH(甲状旁腺多肽激素)25-羟基维生素D3的合成•维生素D为一种脂溶性甾体激素前体，当皮肤暴露于阳光下时产生或者由食物直接提供（主要是蛋黄、鱼油和植物）。维生素D无生物活性，必须在肝脏和肾脏经过两步连续的羟基化过程成为有生物活性的1,25二羟基维生素D。•循环中的25羟基维生素D的半衰期为2-3周。•血清中检测出来的95％以上的25羟基维生素D为25羟基维生素D3，而只有服用了维生素D2补充剂的患者，25羟基维生素D2才能达到检测水平。胆固醇7-脱氢胆固醇=维生素D前体胆钙化醇(VitD3)25-羟基胆钙化醇=钙骨化醇25-OH-VitD31,25-二羟胆钙化醇=钙三醇1,25-(OH)2-VitD3肾脏(1-α-羟化酶)肝脏(25-羟化酶)皮肤UV光MeasuredbyRocheElecsysVitaminD3(25-OH)维生素D3的合成1000:1•维持钙的动态平衡(血钙和磷酸盐水平)•提高从小肠中的钙摄取量•骨骼的矿物化•调节免疫系统•抑制细胞分裂•促进细胞分化维生素D3的生理功能Contents•骨质疏松的概况•骨质疏松的诊断与治疗•骨标志物•骨标志物概况•骨代谢标志物检测的临床应用•骨质疏松症的治疗监测•骨折风险的风险评估•骨代谢标志物检测方法Contents•骨质疏松的概况•骨质疏松的诊断与治疗•骨标志物•骨标志物概况•骨代谢标志物检测的临床应用•骨质疏松症的治疗监测•骨折风险的风险评估•骨标志物检测方法治疗监控：1、治疗开始后3个月即可监测疗效2、鉴别服药不规范和未服药的患者3、鉴别疗效差的患者骨代谢标志物的临床应用骨代谢标志物在治疗开始后3个月就可以提供治疗成功的信息用BMD评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年骨代谢标志物vsBMD合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果治疗监测：合成治疗：•用Teriparatide治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150％的增加。•总P1NP增加超过40％就表明合成治疗是成功的。抗再吸收治疗：•用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。•对于抗再吸收治疗骨形成标志物和和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40％就表明抗再吸收治疗是成功的。用P1NP监测治疗抗再吸收治疗三个月后ß-CrossLaps即可判断治疗效果治疗监测：期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%•抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周β-CrossLaps明显下降。•突然停止治疗后依从性差的患者情况（…..），会导致β-CrossLaps即刻升高，表明骨标志物敏感性高。对治疗有反应的患者（—）骨标志物维持在低水平上。而对治疗无反应的患者（---）或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。•β-CrossLaps从基线水平下降＞35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）研究证实大多数治疗是有效的，真正的治疗失败比较少见。然而，对疗效差可能由于以下原因造成：•依从性差•其他原因吸收不良酒精中毒活动受限糖皮质激素治疗甲亢•骨标志物在治疗早期就能鉴别出这些患者，做适当的检查，预防骨折。骨标志物更好地鉴别疗效差的患者，从而优化治疗方案。治疗监测－－鉴别疗效差的患者在检测基础值后1.3.6.9.12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清β-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC=最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。治疗监控中的骨标志物和BMD比较治疗监测:17postmenopausalwomentreatedwith1mgEstradiol/50gNorethisteron&1000mgcalciumdailyLSCLSCHRT+BMDresponseSource:Christgauetal.,Bone2000;26:505-511骨代谢标志物与BMD:HRT6月后ß-交联肽显示变化,2年后BMD依然无明确变化治